Ataxia espinocerebelosa tipo 3 (Spinocerebellar ataxia type 3 -SCA3-) (Enfermedad de Machado-Joseph; Atrofia espinocerebelar III; Atrofia espinopontina; Enfermedad neurológica de las Azores; Degeneración nigrospinodentatal) - Gen ATXN3

La ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3: Spinocerebellar Ataxia type 3), es un proceso caracterizado por problemas progresivos del movimiento que afectan a la coordinación motora y al equilibrio (ataxia). Otros signos incluyen la afectación de la palabra y de la deglución, rigidez muscular (espasticidad), y debilidad de la musculatura motora ocular (oftalmoplejia), que provoca nistagmus. Los afectados pueden tener dificultad para procesar, aprender y recordar información (afectación cognitiva). Con el tiempo, los individuos con SCA3 pueden desarrollar neuropatía periférica, calambres musculares, fasciculaciones, y dificultades para la deglución. Además, los individuos con SCA3 pueden tener problemas con la memoria, la planificación y la resolución de problemas. Los signos y síntomas de SCA3 por lo general comienzan a mediados de la edad adulta, pero pueden aparecer en cualquier momento desde la infancia a la edad adulta tardía. Por lo general, los individuos afectados sobreviven 10 a 20 años después de la aparición de los síntomas.

Los afectados presentan mutaciones en el gen ATXN3, localizado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q24.3-q31). Este gen contiene la información para la síntesis de la proteína enzimática “ataxina-3”. Esta enzima se encuentra en el citoplasma celular de las células de todo el organismo, y está implicada en el sistema “ubicuitina-proteosoma”. Este sistema controla el exceso de proteínas celulares o la existencia de proteínas dañadas. Para ello, la molécula de ubicuitina se fija a las proteínas innecesarias (en exceso, o dañadas) y las marca para que se degraden. La “ataxina-3” se encarga de retirar la molécula de ubicuitina, justo antes de que se degrade la proteína marcada, permitiendo la reutilización de la ubicuitina. Además, se cree que la ataxina-3 también puede estar implicada en la regulación de la primera etapa de la codificación de proteínas (transcripción).

Las mutaciones del gen ATXN3, afectan a una parte de la secuencia del ADN del cromosoma 14 con repeticiones del triplete CAG, situadas en el extremo 3´ del gen. Normalmente, la secuencia con repeticiones de CAG posee 12 a 43 repeticiones, existiendo en la mayoría de las personas menos de 31 repeticiones. En los afectados por SAC3 existen más de 50 repeticiones. Aquellas personas con 44 a 52 repeticiones, se encuentran en una situación intermedia, y pueden, o no, desarrollar la afectación. Los que poseen 75 ó menos repeticiones, desarrollan el proceso en la edad adulta; mientras que los que poseen 80 repeticiones lo desarrollan en la adolescencia. El aumento de longitud de la secuencia con repeticiones CAG da lugar a una proteína “ataxina-3” anómala, que se pliega tridimensionalmente de forma errónea. Esta enzima, no funcional, no puede retirar la ubicuitina de las proteínas celulares innecesarias y como consecuencia esas proteínas, junto con la ubicuitina adherida y la ataxina-3, forman agregados en el núcleo celular. Las neuronas, y otras células cerebrales, son las más afectadas por las mutaciones del gen ATXN3. SCA3 está asociada con la muerte celular en el tronco cerebral, el cerebelo, y otras áreas del cerebro. Esta condición también está asociada con la muerte de las neuronas en la médula espinal. Con el tiempo, la pérdida de células en el cerebro y la médula espinal dan lugar a los signos y síntomas característicos de SCA3.

La enfermedad tiene una herencia autosómica dominante, lo que implica que una sola copia alterada del gen en cada célula, es suficiente para desencadenar la enfermedad. Una persona afectada, hereda el gen alterado de un progenitor afectado, aunque algunos afectados no poseen un progenitor con la enfermedad. Al pasar de una generación a la siguiente, la longitud de la secuencia con tripletes CAG repetidos suele aumentar, y las repeticiones suelen asociarse con un comienzo más precoz de los signos y síntomas (anticipación), que a su vez es más evidente cuando el gen alterado se hereda del padre. En casos raros, los individuos con SCA3 presentan una expansión CAG que se repite en ambas copias del gen ATXN3 en cada célula. Estas personas presentan signos y síntomas más graves que las personas con sólo una mutación, y las características de la enfermedad aparecen en la infancia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  conataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen ATXN3, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).