Wolfram, Síndrome de …, (Wolfram syndrome) - Genes CISD2 y WFS1

El síndrome de Wolfram es una alteración que afecta a muchos de los sistemas del organismo. Las características distintivas del síndrome son las concentraciones altas de azúcar en sangre como consecuencia de la diabetes mellitus y la pérdida progresiva de la visión debido a la atrofia óptica. Con frecuencia, las personas con síndrome de Wolfram también tienen una disfunción de la hipófisis que provoca diabetes insípida, sordera neurosensorial, problemas del tracto urinario, hipogonadismo, o alteraciones neurológicas o psiquiátricas.

Normalmente, la diabetes mellitus es el primer síntoma del síndrome, que se diagnostica generalmente alrededor de los 6 años. Casi todas las personas con síndrome de Wolfram que desarrollan diabetes mellitus requieren terapia de reemplazo con insulina. Con frecuencia, el siguiente síntoma en aparecer es la atrofia óptica, por lo general alrededor de los 11 años. Los primeros signos de atrofia óptica incluyen la pérdida de la visión periférica y del color. Con el tiempo, los problemas de la visión empeoran, y las personas con atrofia óptica se vuelven ciegas a los 8 años de comenzar los primeros signos. En la diabetes insípida, la hipófisis no funciona normalmente. Esta anomalía interrumpe la liberación de la hormona vasopresina, que ayuda a controlar el equilibrio de agua y la producción de orina del organismo. Aproximadamente el 70% de las personas con síndrome de Wolfram tiene diabetes insípida. La disfunción de la glándula pituitaria también puede provocar hipogonadismo en los varones. La falta de testosterona que se produce con el hipogonadismo afecta al crecimiento y al desarrollo sexual. Alrededor del 65 % de las personas con síndrome de Wolfram tiene sordera neurosensorial, que puede variar en gravedad desde la sordera en el nacimiento a la pérdida de audición leve a partir de la adolescencia, empeorando con el tiempo. Además, del 60 al 90 % de las personas con síndrome de Wolfram tiene un problema de las vías urinarias entre los que se incluye la obstrucción de los uréteres, alta capacidad de la vejiga atonal, disinergia del esfínter vesical e incontinencia.

Alrededor del 60% de las personas con síndrome de Wolfram desarrollan una alteración neurológica o psiquiátrica, que incluyen con mayor frecuencia problemas de equilibrio y coordinación de inicio generalmente a comienzos de la edad adulta. Otros problemas neurológicos que manifiestan las personas con síndrome de Wolfram incluyen respiración irregular debido a apnea central, pérdida del sentido del olfato, pérdida del reflejo nauseoso, mioclonia, convulsiones, neuropatía periférica y el deterioro intelectual. Las alteraciones psiquiátricas asociadas con el síndrome suelen incluir psicosis, episodios de depresión grave, y un comportamiento impulsivo y agresivo.

Existen dos tipos de síndrome de Wolfram,  que se diferencian por su causa genética. Además de las características habituales del síndrome de Wolfram, los individuos con síndrome de Wolfram tipo 2 desarrollan úlceras gástricas o intestinales y hemorragia después de una lesión. La tendencia a la hemorragia, combinado con las úlceras, por lo general da lugar a hemorragias anormales en el sistema gastrointestinal. Las personas con síndrome de Wolfram tipo 2 no desarrollan diabetes insípida.

Este proceso es debido, en más del 90 % de los casos, a mutaciones en el gen WFS1 (wolframin ER transmembrane glycoprotein), situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.1), que codifica la proteína wolframina encargada de regular la cantidad de calcio en las células. La proteína wolframina se encuentra en muchos tejidos diferentes, como el páncreas, el cerebro, el corazón, los huesos, los músculos, los pulmones, el hígado y los riñones. En el interior de las células, wolframina se encuentra en el retículo endoplásmico, implicado en la producción, procesamiento y transporte de proteínas. La función de wolframina es importante en el páncreas, donde se cree que ayuda a procesar una proteína llamada proinsulina en la hormona insulina madura. Esta hormona ayuda a controlar los niveles de azúcar en la sangre. En el oído interno, wolframina puede ayudar a mantener las concentraciones adecuadas de iones de calcio u otras partículas cargadas que son esenciales para la audición.

Se han identificado al menos 200 mutaciones en el gen WFS1 en las personas con síndrome de Wolfram tipo 1. Estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína wolframina con función reducida o no funcional. Como consecuencia, las concentraciones de calcio en el interior de las células no están reguladas y el retículo endoplásmico no funciona correctamente. Cuando el retículo endoplásmico no tiene suficiente wolframina funcional, la célula desencadena su propia muerte celular. La muerte de las células en el páncreas, específicamente las células que producen la insulina (células beta), provocan diabetes mellitus. La pérdida gradual de las células a lo largo del nervio óptico a la larga lleva a ceguera en las personas afectadas. La muerte de las células en otros sistemas del organismo probablemente provoca los diversos signos y síntomas del síndrome de Wolfram tipo 1. Las mutaciones en el gen WFS1 provocan una falta de insulina que da lugar a diabetes mellitus, atrofia óptica, y otras características que involucran el tracto urinario, el cerebro y el oído.

Además de las mutaciones en el gen WFS1, se ha identificado al menos una mutación en el gen CISD2 (CDGSH iron sulfur domain 2) responsable del desarrollo del síndrome de Wolfram tipo 2. Este gen, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q24), codifica una proteína que se encuentra en la membrana externa de las mitocondrias. La función exacta de la proteína es desconocida, pero se cree que ayuda a mantener el funcionamiento normal del mitocondrias. La mutación identificada en este gen, reemplaza el aminoácido ácido glutámico por el aminoácido glutamina en la posición 37 en la proteína CISD2 (Glu37Gln o E37Q). Esta mutación da lugar a la síntesis de una proteína anormalmente pequeña y no funcional. Como consecuencia, las mitocondrias no se mantienen adecuadamente, descomponiéndose con el tiempo y disminuyendo por tanto la energía proporcionada a las células. Sin suficiente energía para funcionar, las células eventualmente morirán. Las células con altas demandas de energía, tales como las células nerviosas en el cerebro, los ojos o el tracto gastrointestinal son más susceptibles a la muerte celular debido a la reducción de energía.

Este síndrome se hereda en un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Wolfram, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CISD2 y WFS1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).