Tirosinemia tipo 1, 2, 3 (Tyrosinemia types 1, 2, 3) – Genes FAH, TAT, HPD.
La tirosinemia es una alteración genética que se caracteriza por concentraciones elevadas del aminoácido tirosina, presente en la mayoría de las proteínas. La tirosinemia está causada por la deficiencia de uno de los enzimas requeridos para el proceso que descompone la tirosina. Si no se trata, la tirosina y sus derivados se acumulan en los tejidos y órganos, lo que conlleva problemas de salud.
Existen tres tipos de tirosinemia. Cada uno tiene síntomas característicos y está causado por la deficiencia de un enzima diferente.
La tirosinemia tipo 1, la forma más grave de esta alteración, está causada por una deficiencia del enzima fumarilacetoacetato-hidrolasa. Los síntomas suelen aparecer en los primeros meses de vida e incluyen falta de ganancia de peso y retraso del crecimiento, diarrea, vómitos, coloración amarillenta de la piel e ictericia, así como una mayor tendencia a sangrar, especialmente hemorragias nasales. Adicionalmente, puede conducir a insuficiencia hepática y renal, problemas que afectan el sistema nervioso, y un mayor riesgo de cáncer de hígado.
La tirosinemia tipo 2, está causada por una deficiencia de la enzima aminotransferasa- tirosina. Esta forma de la alteración puede afectar a los ojos, la piel, y el desarrollo mental. A menudo, los síntomas comienzan en la primera infancia e incluyen lagrimeo excesivo, fotofobia, dolor ocular y enrojecimiento, y lesiones cutáneas dolorosas en las palmas de las manos y plantas de los pies. Alrededor del 50 por ciento de las personas con tirosinemia tipo 2 tienen algún grado de discapacidad intelectual.
La tirosinemia tipo 3, es una alteración poco cofrecuente causada por una deficiencia del enzima dioxigenasa-4-hidroxifenilpiruvato. Los rasgos característicos incluyen discapacidad intelectual, convulsiones y ataxia intermitente.
Este proceso es debido a mutaciones en los genes FAH, HPD, y TAT. Estas mutaciones, causan una escasez de uno de los enzimas que descompone la tirosina en un proceso de cinco pasos en moléculas inocuas que, o bien son excretados por los riñones o utilizados en las reacciones que producen energía. La deficiencia del enzima resultante provoca una acumulación tóxica de tirosina y sus derivados, que pueden dañar el hígado, los riñones, el sistema nervioso y otros órganos y tejidos.
El gen FAH, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q25.1), codifica un enzima llamado hidrolasa-fumarilacetoacetato. Este enzima es abundante en el hígado y los riñones, encontrándose cantidades más pequeñas en muchos tejidos del organismo. La hidrolasa-fumarilacetoacetato es el último de una serie de cinco enzimas necesarios para descomponer el aminoácido tirosina. Más concretamente, la hidrolasa fumarilacetoacetato convierte un subproducto llamado tirosina-fumarilacetoacetato en moléculas más pequeñas que, o bien son excretados por los riñones o utilizados en las reacciones que producen energía. Se han identificado más de 40 mutaciones en el gen FAH que causan tirosinemia tipo I. El gen alterado produce un enzima inestable o inactivo, lo que provoca una reducción o ausencia de la actividad de la hidrolasa fumarilacetoacetato. Sin suficiente actividad la hidrolasa fumarilacetoacetato, la tirosina no se procesa por completo. En lugar de ser convertidos en moléculas inocuas, el fumarilacetoacetato, se acumula en el hígado y los riñones. Las concentraciones elevadas de fumarilacetoacetato serían tóxicos y causan los problemas hepáticos y renales característicos de esta alteración.
El gen HPD, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q24.31), codifica el enzima dioxigenasa 4-hidroxifenilpiruvato, necesario para descomponer el aminoácido tirosina. Esta enzima es abundante en el hígado y se encuentra en cantidades más pequeñas en los riñones. Más concretamente, el enzima dioxigenasa 4-hidroxifenilpiruvato convierte un subproducto llamado tirosina 4-hidroxifenilpiruvato a ácido homogentísico. Se han identificado varias mutaciones en el gen HPD causantes de la tirosinemia tipo 3. Como resultado de estas mutaciones, la actividad del enzima dioxigenasa 4-hidroxifenilpiruvato es inusualmente bajo o ausente. Con una inadecuada actividad del enzima, el 4-hidroxifenilpiruvato se convierte en un compuesto tóxico en lugar de ácido homogentísico, y puede poner en peligro las funciones celulares, particularmente en el sistema nervioso.
El gen TAT, situado en el brazo largo del cromosoma 16 (16q22.1), codifica un enzima del hígado llamado tirosina-aminotransferasa que convierte la tirosina en moléculas más pequeñas, que son excretados por los riñones o utilizados en las reacciones que producen energía. Se han identificado más de 10 mutaciones en el gen TAT que causan tirosinemia tipo 2. El gen alterado produce un enzima tirosina-aminotransferasa con actividad muy reducida. Como resultado de estas mutaciones, la tirosina no se procesa de manera eficiente, y aumentan las concentraciones de tirosina en la sangre y la orina.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con tirosinemia tipo I, II y III, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes FAH, HPD, y TAT, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).