Raquitismo hipofosfatémico hereditario (Hipofosfatemia);(Hereditary hypophosphatemic rickets) – Genes FGF23 y PHEX.

 

El raquitismo hipofosfatémico hereditario es una alteración relacionada con la hipofosfatemia. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas de esta alteración comienzan en la primera infancia. Las características de la enfermedad varían ampliamente, incluso entre los miembros afectados de la misma familia. Los individuos con afectación leve pueden tener hipofosfatemia sin otros signos y síntomas. Los niños con afectación más grave manifiestan un crecimiento lento y son más bajos que sus compañeros. Pueden desarrollarse anomalías óseas que pueden interferir con el movimiento y causar dolor óseo. La más notable de estas anomalías es el arqueo de las piernas o las rodillas formando un ángulo hacia el exterior. Estas manifestaciones, si no se tratan, tienden a empeorar con el tiempo. Otros signos y síntomas de la alteración pueden incluir craneosinostosis, anomalías dentales y entesopatía. En los adultos, la hipofosfatemia se caracteriza por un ablandamiento de los huesos conocido como osteomalacia.

Se han descrito varias formas de raquitismo hipofosfatémico hereditario, que se diferencian por su patrón de herencia y por su causa genética. La forma más común de la enfermedad se conoce como raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XLH), el cual tiene un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X. Otros patrones de herencia como el recesivo ligado a X, la forma autosómica dominante, la autosómica recesiva y otras formas de la enfermedad son mucho menos frecuentes. Otro tipo poco frecuente de la enfermedad se conoce como raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria (HHRH). Además de hipofosfatemia, esta enfermedad se caracteriza por la excreción de altas concentraciones de calcio en la orina (hipercalciuria).

Este proceso es debido a mutaciones en los genes FGF23 y PHEX. Los genes asociados con el raquitismo hipofosfatémico hereditario están involucrados en el mantenimiento del equilibrio apropiado de fosfato. Muchos de estos genes, incluyendo el gen PHEX, directa o indirectamente regulan una proteína llamada factor de crecimiento de fibroblastos-23,  codificada a partir del gen FGF23. Esta proteína normalmente inhibe la capacidad del riñón para reabsorber el fosfato en el torrente sanguíneo.

El gen FGF23, situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13.3), codifica la proteína factor de crecimiento de fibroblastos-23, que se produce en las células óseas. Esta proteína es necesaria para regular las concentraciones de fosfato en el organismo. Entre sus muchas funciones, el fosfato juega un papel crítico en la formación y crecimiento óseo en la infancia y ayuda a mantener la resistencia ósea en los adultos. Las concentraciones de fosfato están controladas en gran parte por los riñones. Normalmente, los riñones eliminan el exceso de fosfato en el organismo mediante su excreción en la orina, reabsorbiéndose el mineral en el  torrente sanguíneo cuando se necesita. El factor de crecimiento de fibroblastos-23 envía señales a los riñones para detener la reabsorción de fosfato en el torrente sanguíneo. Se han identificado al menos tres mutaciones en el gen FGF23 causantes del raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante. Las mutaciones en este gen, cambian los  aminoácidos en el factor de crecimiento de fibroblastos-23, lo que impide su escisión, y como consecuencia, la proteína no se inactiva. La hiperactividad del factor de crecimiento de fibroblastos-23 reduce la reabsorción de fosfato por los riñones, lo que lleva a la hipofosfatemia y los problemas relacionados con el crecimiento de óseo en personas con raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante.

El gen PHEX, situado en el corto del brazo del cromosoma X (Xp22.2-p22.1), codifica un enzima que se activa principalmente en huesos y dientes. Se cree que la enzima PHEX puede estar implicada en la regulación del factor de crecimiento de fibroblastos-23, pero sin embrago hasta el momento no se ha establecido un vínculo directo. Aún no está claro cómo la enzima PHEX ayuda a controlar la reabsorción de fosfato y cuál es el papel que desempeña en la formación y crecimiento de los huesos. Se han identificado más de 200 mutaciones en el gen PHEX causantes de la forma más frecuente de raquitismo hipofosfatémico hereditario, conocida como raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X. Aunque no está claro cómo las mutaciones en el gen PHEX dan lugar a la hipofosfatemia y a otros problemas en las personas afectadas, es probable que las mutaciones del gen PHEX alteren de alguna manera la codificación de esa proteína. Un aumento en el factor de crecimiento de fibroblastos-23, reduce la reabsorción de fosfato por los riñones, dando lugar a la hipofosfatemia. Sin embargo, debido a que algunos individuos afectados tienen concentraciones normales de factor de crecimiento de fibroblastos-23, se están considerando otras vías por las que un gen mutado PHEX podría provocar raquitismo hipofosfatémico ligadas al cromosoma X. 

Esta enfermedad puede tener varios patrones de herencia. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen PHEX, el proceso se hereda de forma recesiva ligada al sexo, ya que el gen se localiza en el cromosoma X. Al tener los varones un único cromosoma X, la alteración de este único gen es suficiente para que se manifieste el proceso. En las mujeres, al tener dos cromosomas X, la mutación debe ocurrir en ambos cromosomas para provocar el síndrome. Por esta razón, los varones se afectan con mucha más frecuencia que las mujeres, ya que es muy raro que éstas tengan las dos copias del gen alteradas en ambos cromosomas X. Una característica de estos procesos ligados al cromosoma X, es que los padres no pueden pasar este carácter genético a sus hijos. Con menor frecuencia, la enfermedad puede tener un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X. En algunas familias, la enfermedad ha tenido un patrón de herencia autosómica dominante, lo que significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad.

 

El tipo de raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria (HHRH), tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el raquitismo hipofosfatémico hereditario, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes FGF23 y PHEX respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).