Paget ósea, Enfermedad de ..., (Paget disease of bone) - Genes SQSTM1, TNFRSF11A y TNFRSF11B

 

La enfermedad de Paget ósea es una alteración que provoca que los huesos se hagan más grandes y débiles de lo normal. Los huesos afectados pueden deformarse y fracturarse con facilidad.

La forma clásica de la enfermedad suele aparecer en la mediana edad o después. Suele afectar a uno o varios huesos sin propagarse de uno a otro. Aunque en general la enfermedad afecta a los huesos de la columna vertebral, la pelvis, el cráneo o las piernas, puede verse afectado cualquier hueso. Muchas personas con el tipo clásico de la enfermedad no manifiestan síntomas asociados con las anomalías óseas. Con frecuencia, la enfermedad se diagnostica de forma inesperada por radiografías o pruebas de laboratorio realizadas por otras razones. Las personas que desarrollan síntomas son más propensas a padecer dolores. Los huesos afectados pueden ser dolorosos o puede que el dolor sea debido a la artritis en las articulaciones cercanas. En las personas con esta enfermedad, la artritis afecta con mayor frecuencia a las rodillas y las caderas. Otras complicaciones de la enfermedad dependen de los huesos afectados. Si la enfermedad se produce en los huesos del cráneo, puede dar lugar a una cabeza alargada, pérdida de audición, cefaleas y mareos. Si la enfermedad afecta a los huesos de la columna vertebral, puede dar lugar a entumecimiento y hormigueo debido a la compresión de los nervios y a una curvatura anormal de la columna. En los huesos de las piernas, la enfermedad puede dar lugar a piernas arqueadas y dificultad para caminar. El osteosarcoma, un cáncer óseo infrecuente, se ha asociado con la enfermedad. Este tipo de cáncer se produce probablemente en menos de 1 de cada 1.000 personas con esta enfermedad.

Una forma menos habitual de la enfermedad, es la forma de aparición temprana o juvenil, que suele manifestarse en la adolescencia o en la juventud. Sus características son similares a las de la forma clásica de la enfermedad, aunque es más probable que afecte al cráneo, la columna vertebral y las costillas, así como a los huesos pequeños de las manos. La forma de aparición temprana de la enfermedad también se asocia con la pérdida de audición a una edad temprana.

Una combinación de factores genéticos y ambientales pueden jugar un papel en el desarrollo de la enfermedad de Paget ósea. Se han identificado cambios en varios genes que aumentan el riesgo de la enfermedad. Otros factores, incluyendo las infecciones por ciertos virus, pueden estar implicados en el desencadenamiento de la enfermedad en personas que están en riesgo. Sin embargo, la influencia de los factores genéticos y ambientales en el desarrollo de la enfermedad sigue siendo poco clara.

Se han identificado variaciones en tres genes que están asociados con este proceso: SQSTM1 (sequestosome 1), TNFRSF11A (tumor necrosis factor receptor superfamily member 11a) y TNFRSF11B (tumor necrosis factor receptor superfamily member 11b). Las mutaciones en el gen SQSTM1 son la causa genética más frecuente de enfermedad de Paget ósea, que representa entre el 10 y el 50 % de los casos que se producen en las familias y del 5 al 30 % de los casos en los que no hay una historia familiar de la enfermedad. Las variaciones en el gen TNFRSF11B también parecen aumentar el riesgo de la forma clásica de la enfermedad, particularmente en mujeres. Las mutaciones en el gen TNFRSF11A dan lugar a la forma juvenil de la enfermedad.

El gen SQSTM1 (sequestosome 1), situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q35), codifica la proteína p62. Esta proteína juega un papel importante en la remodelación ósea. La proteína p62 ayuda a regular este proceso a través de su papel en una vía de señalización química que promueve la formación de osteoclastos. Los estudios sugieren que p62 puede tener otras funciones además de su papel en la remodelación ósea. Se cree que puede estar involucrada en la autofagia, la apoptosis, y las respuestas inmunes del organismo y las reacciones inflamatorias. Se han identificado más de 20 mutaciones en el gen SQSTM1 responsables del desarrollo de la enfermedad de Paget ósea. Estas mutaciones consisten en cambios aminoacídicos en la proteína p62. La mutación más frecuente reemplaza el aminoácido prolina por el aminoácido leucina en la posición 392 de la proteína (Pro392Leu o P392L). A través de un mecanismo que no se entiende bien, las mutaciones de genes SQSTM1 parecen sobreactivar la vía de señalización química que promueve la formación de osteoclastos, lo que provoca la producción de demasiados osteoclastos y desencadena estas células para romper el hueso anormal. En las personas afectadas, el hueso afectado se descompone y es sustituido mucho más rápido de lo habitual. Cuando el nuevo tejido óseo crece, es más débil y menos organizado que el hueso normal. Estos problemas con la remodelación ósea provocan que ciertos huesos se vuelvan inusualmente grandes, deformes, y se fracturen fácilmente.

El gen TNFRSF11A (tumor necrosis factor receptor superfamily member 11a), situado en el brazo largo del cromosoma 18 (18q22.1), codifica la proteína receptor activador del NF-kB (RANK). Esta proteína juega un papel importante en la remodelación ósea. Durante la remodelación ósea, RANK ayuda a dirigir la formación y función de los osteoclastos, que descomponen el tejido óseo. RANK se encuentra sobre la superficie de los osteoclastos maduros, donde recibe señales que desencadenan estas células para madurar y convertirse en funcionales. Al menos dos mutaciones muy similares han sido identificadas en el gen TNFRSF11A en las personas con la forma clásica de la enfermedad, particularmente en mujeres. Sin embargo, las mutaciones en este gen son responsables de la forma de inicio temprano. Ambas mutaciones son duplicaciones, lo que significa que copian de manera anormal un segmento de material genético en el gen. Cada una de estas mutaciones da lugar a la síntesis de una proteína RANK que contiene varios aminoácidos adicionales. A través de un mecanismo que no se entiende bien, las mutaciones de duplicación en el gen TNFRSF11A parecen sobreactivar la vía de señalización química que promueve la formación de osteoclastos, lo que estimula la producción de un exceso de osteoclastos y desencadena que estas células descompongan el hueso de forma anormal. En las personas afectadas, el hueso afectado se descompone y reemplaza mucho más rápido de lo habitual, con un tejido óseo más débil y menos organizado.

El gen TNFRSF11B (tumor necrosis factor receptor superfamily member 11b), situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q24), codifica la proteína osteoprotegerina. La osteoprotegerina está implicada en la regulación de los osteoclastos, que descomponen el tejido óseo durante la remodelación ósea. La osteoprotegerina es una de las dos proteínas receptoras que pueden unirse al receptor activador del ligando NF-kB (RANKL). La otra proteína receptora es el activador del receptor de NF-KB (RANK), codificada a partir del gen TNFRSF11A. Cuando RANKL está unido a RANK, se inicia una serie de señales químicas que activan los osteoclastos maduros para convertirse en funcionales. Cuando RANKL está unido a la osteoprotegerina, bloquea estas señales químicas e inhibe la activación de los osteoclastos. Al reducir la cantidad de RANKL que está disponible para unirse a RANK, la osteoprotegerina juega un papel crítico en la regulación del proceso de remodelación ósea. Se han identificado al menos seis mutaciones en el gen TNFRSF11B responsables del desarrollo de la forma juvenil o de inicio temprano. Cada una de estas mutaciones reduce en gran medida la función de osteoprotegerina o inhiben la síntesis de esta proteína. Sin osteoprotegerina, RANKL se une sólo a RANK. Como consecuencia, se produce un incremento de la señalización química que estimula la producción de demasiados osteoclastos y desencadena estas células para romper el hueso de forma anormal. En las personas afectadas, el hueso afectado se descompone y reemplaza mucho más rápido de lo habitual, con un tejido óseo más débil y menos organizado.

En la mayoría de los casos, la enfermedad tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que tener una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En el resto de casos, no está claro el patrón de herencia de la enfermedad. Muchas personas afectadas no tienen antecedentes familiares de la enfermedad. Los estudios sugieren que los familiares cercanos de las personas con la enfermedad de Paget ósea clásica tienen de 7 a 10 veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad que las personas sin un familiar afectado. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la enfermedad de Paget ósea, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SQSTM1, TNFRSF11A, y TNFRSF11B, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).