Nefronoptisis (Nephronophthisis) - Genes NPHP1, INVS (NPHP2), NPHP3, NPHP4, IQCB1 (NPHP5), CEP290 (NPHP6), GLIS2 (NPHP7), RPGRIP1L (NPHP8), NEK8 (NPHP9), SDCCAG8 (NPHP10), TMEM67 (NPHP11), TTC21B (NPHP12), WDR19 (NPHP13), ZNF423 (NPHP14), CEP164 (NPHP15), ANKS6 (NPHP16), y CEP83  (NPHP18). 

La nefronoptisis (NPH o NPHP), es una alteración renal caracterizada por la inflamación y fibrosis que deterioran la función renal. Estas alteraciones provocan un aumento de la diuresis, sed excesiva, debilidad general y cansancio. Además, los individuos afectados desarrollan quistes con contenido líquido en los riñones, por lo general en una zona de la cortical medular. Otra característica de la alteración es la anemia. La nefronoptisis da lugar, en la etapa terminal de la enfermedad, a una insuficiencia renal grave. La nefronoptisis puede clasificarse, según la edad aproximada en la que comienza la enfermedad renal en: infantil (comienzo alrededor de 1 año de edad), juvenil (comienzo alrededor de los 13 años), y del adolescente (alrededor de los 19 años de edad).

Aproximadamente el 85 por ciento de todos los casos de nefronoptisis son aislados, lo que significa que se producen sin otros signos y síntomas. Algunas personas con nefronoptisis tienen otras alteraciones adicionales, que pueden incluir la fibrosis hepática, anomalías cardíacas, o situs inversus. La enfermedad puede ocurrir como parte de síndromes independientes que afectan a otras áreas del organismo. Por ejemplo, el síndrome de Senior-Løken se caracteriza por la combinación de nefronoptisis y degeneración retinal. El síndrome de Joubert afecta muchas partes del organismo, dando lugar a problemas neurológicos y otras características, que pueden incluir nefronoptisis.

La nefronoptisis tiene varias causas genéticas, cada una de las cuales se utilizan para distinguir distintos tipos de la enfermedad. La causa más frecuente de nefronoptisis, son las mutaciones en el gen NPHP1 (nephrocystin 1), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q13), que codifica la proteína nefrocistina-1. Las mutaciones en este gen dan lugar a nefronoptisis tipo 1, el tipo más frecuente que representa aproximadamente el 20 por ciento de los casos de la enfermedad.

La proteína nefrocistina-1 se cree que desempeña un papel en los cilios. Los cilios participan en vías de señalización que transmiten información en el interior de las células y entre unas células y otras, además de ser importantes para el desarrollo y la función de muchos tipos de células y tejidos. La proteína se encuentra en la base de los cilios de las células renales, el tracto respiratorio y la retina. Aunque la función específica de la proteína nefrocistina-1 no se conoce bien, se cree que interactúa con otras proteínas como parte de un gran complejo proteico que puede ser importante para la función normal de los cilios. Se han identificado al menos 23 mutaciones en el gen NPHP1 responsables de nefronoptisis tipo 1. En la nefronoptisis tipo 1, la enfermedad renal terminal ocurre generalmente alrededor de los 13 años. El cambio genético más frecuente en el tipo 1 de la enfermedad es una gran deleción en el cromosoma 2 que elimina todo el gen NPHP1. Otras deleciones suprimen todo, o la mayor parte, o una pequeña porción del gen. Algunas mutaciones cambian  aminoácidos, o dan lugar a una proteína nefricistina-1 anormalmente corta o no funcional. La deficiencia o ausencia de esta proteína probablemente afecta de alguna manera la función de los cilios, lo que probablemente interrumpe vías de señalización química importantes durante el desarrollo.

Otros cambios genéticos frecuentes involucran las mutaciones en los genes INVS (inversin) o NPHP2, NPHP3 (nephrocystin 3) y NPHP4 (nephrocystin 4).

El gen INVS (inversin) o NPHP2, situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q31), codifica una proteína que contiene varios dominios ankirina y dos dominios de unión a calmodulina IQ. La proteína codificada desempeña un papel en el desarrollo y la función tubular renal. Esta proteína interactúa con la nefrocistina e infiere una conexión entre la función de los cilios primarios y la determinación eje izquierda-derecha. Las mutaciones en este gen se han asociado con nefronoptisis tipo 2, caracterizada por la aparición temprana y rápida progresión. Las manifestaciones fenotípicas incluyen hinchazón de los riñones, nefritis túbulo-intersticial crónica, anemia, y acidosis metabólica hipercalémica. Algunos pacientes también presentan situs inversus. Patológicamente, se diferencia de la nefronoptisis de inicio tardío por la ausencia de quistes medulares, las membranas basales tubulares engrosadas, y por la presencia de microquistes corticales.

El gen NPHP3 (nephrocystin 3), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q22.1), codifica una proteína que contiene un enrollamiento (CC: Coiled coil), un dominio ligasa tubulina-tirosina (TTL), y un dominio de repetición de péptido tetrátrico (TPR). La proteína codificada interactúa con la nefocistina, que se requiere para el desarrollo normal ciliar, y para el desarrollo tubular renal. Las mutaciones en este gen están asociadas con nefronoptisis tipo 3 caracterizada por poliuria, polidipsia y anemia. La patología renal se caracteriza por alteraciones de las membranas basales tubulares, atrofia tubular y dilatación, nefropatía túbulointersticial esclerosante, y el desarrollo de quistes renales predominantemente en la unión cortical.

El gen NPHP4 (nephrocystin 4), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36), codifica una proteína implicada en el desarrollo y la función tubular renal. Esta proteína interactúa con la nefrocistina, y pertenece a un complejo multifuncional que se localiza en la actina y estructuras basadas en los microtúbulos. Las mutaciones en este gen están asociadas con la nefronoptisis tipo 4, que da lugar a una enfermedad renal terminal, en la edad comprendida entre 6 y 35 años. Las mutaciones en el gen provocan polidipsia, poliuria, anemia y retraso del crecimiento. Las características histológicas más prominentes son modificaciones de los túbulos con engrosamiento de la membrana basal, fibrosis intersticial y, en las etapas avanzadas, quistes medulares.

Además de los cambios genéticos mencionados con anterioridad, otros cambios menos habituales implicados en el desarrollo de la enfermedad incluyen las mutaciones en los genes:

 

  • IQCB1 (motif containing B1) (NPHP5), 3q13.33.

  • CEP290 (centrosomal protein 290) (NPHP6), 12q21.32

  • GLIS2 (GLIS family zinc finger 2) (NPHP7),

  • RPGRIP1L (RPGRIP1 like) (NPHP8), 16q12.2.

  • NEK8 (NIMA related kinase 8) (NPHP9), 17q11.2.

  • SDCCAG8 (serologically defined colon cancer antigen 8) (NPHP10), 1q43-q44.

  • TMEM67 (transmembrane protein 67) (NPHP11),

  • TTC21B (tetratricopeptide repeat domain 21B) (NPHP12),

  • WDR19 (WD repeat domain 19) (NPHP13), 4p14.

  • ZNF423 (zinc finger protein 423) (NPHP14),

  • CEP164 (centrosomal protein 164) (NPHP15), 11q23.3.

  • ANKS6 (ankyrin repeat and sterile alpha motif domain containing 6) (NPHP16),

  • CEP83 (centrosomal protein 83) (NPHP18), 12q22.

 

Se cree que las mutaciones genéticas involucradas en la nefronoptisis afectan la estructura o función de los cilios de alguna manera, lo que probablemente interrumpe vías importantes de señalización química durante el desarrollo. Aunque se cree que los cilios defectuosos dan lugar a las características de la nefronoptisis, el mecanismo sigue siendo poco claro. Se desconoce por qué algunas personas con mutaciones en los genes asociados a la nefronoptisis tienen sólo problemas renales, mientras que otras desarrollan signos y síntomas adicionales.           

La nefronoptisis se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con nefronoptisis, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes NPHP1, INVS (NPHP2), NPHP3, NPHP4, IQCB1 (NPHP5), CEP290 (NPHP6), GLIS2 (NPHP7), RPGRIP1L (NPHP8), NEK8 (NPHP9), SDCCAG8 (NPHP10), TMEM67 (NPHP11), TTC21B (NPHP12), WDR19 (NPHP13), ZNF423 (NPHP14), CEP164 (NPHP15), ANKS6 (NPHP16), y CEP83 (NPHP18), respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).