Miopatía centronuclear (Centronuclear myopathy) - Genes DNM2, BIN1 y TTN
La miopatía centronuclear es una enfermedad caracterizada por debilidad muscular y atrofia, que afecta principalmente a los músculos esqueléticos. La gravedad de la miopatía centronuclear varía entre los individuos afectados, incluso entre miembros de una misma familia.
Las personas con miopatía centronuclear comienzan a manifestar debilidad muscular en cualquier momento desde el nacimiento hasta comienzos de la edad adulta. La debilidad muscular empeora lentamente con el tiempo y puede dar lugar a retraso en el desarrollo de las habilidades motoras, tales como gatear o caminar; dolor muscular durante el ejercicio; y dificultad para caminar. Algunas personas afectadas pueden necesitar una silla de ruedas ya que los músculos se atrofian y la debilidad se vuelve más grave. En casos raros, la debilidad muscular mejora con el tiempo. Algunas personas con miopatía centronuclear padecen problemas respiratorios relacionados con la debilidad de los músculos respiratorios. Otros signos y síntomas relacionados con la enfermedad pueden incluir ptosis y debilidad en otros músculos faciales, incluyendo los músculos que controlan el movimiento del ojo; anomalías en los pies; paladar con arco alto; y escoliosis. En raras ocasiones, las personas con miopatía centronuclear tienen cardiomiopatía, neuropatía, o discapacidad intelectual.
Una característica clave de la miopatía centronuclear es el desplazamiento del núcleo en las células musculares. Normalmente, el núcleo se encuentra en los bordes de las células musculares en forma de barra, pero en personas con miopatía centronuclear el núcleo se encuentra en el centro de estas células. Sin embargo, se desconoce cómo el cambio de ubicación del núcleo afecta a la función de las células musculares.
Este proceso puede ser debido a mutaciones en los genes DNM2 (dynamin 2), BIN1 (bridging integrator 1) o TTN (titin). Las proteínas codificadas a partir de los genes DNM2 y BIN1 están implicadas en la endocitosis, un proceso que introduce en la célula. La proteína codificada a partir del gen BIN1 desempeña un papel adicional en la formación de los túbulos transversales o túbulos T, que se encuentran en el interior de la membrana de las fibras musculares. Estos túbulos ayudan a transmitir los impulsos eléctricos necesarios para la contracción y la relajación muscular. La proteína codificada a partir del gen DNM2 también regula el citoesqueleto de actina, que constituye el marco estructural de la fibra muscular.
El gen DNM2 (dynamin 2), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.2), codifica la proteína dinamina 2, implicada en la endocitosis. Esta proteína también se asocia con los microtúbulos del citoesqueleto. El citoesqueleto define la forma celular, organiza la ubicación del contenido de la célula, y ayuda en el movimiento celular. Los microtúbulos son también esenciales para la división celular. En un papel relacionado, la proteína dinamina 2 parece ser importante para el centrosoma de los microtúbulos. Se han encontrado al menos 24 mutaciones en el gen DNM2 en las personas con miopatía centronuclear. La mayoría de estas mutaciones cambian nucleótidos en algunos exones del gen como los exones 8, 11 y 16. Estas mutaciones provocan un cambio en la estructura de la proteína, lo que deteriora su interacción con los microtúbulos y otros componentes del centrosoma. Como consecuencia de las mutaciones del gen DNM2, la estructura de las células del músculo es anormal y no puede contraerse y relajarse con normalidad, lo que lleva a la debilidad muscular característica de la miopatía centronuclear.
El gen BIN1 (bridging integrator 1), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q14), codifica una proteína que interactúa con otras proteínas (incluyendo dinamina 2) y es probable que participe en la estructura de la membrana celular. Se cree que está involucrada en el proceso de endocitosis y apoptosis. La proteína puede actuar como una proteína supresora de tumores. Varias isoformas de la proteína se codifican a partir del gen BIN1. Estas isoformas varían según el tamaño y se expresan en diferentes tejidos. Se cree que la isoforma que se expresa en las células musculares está implicada en la formación de lo túbulos transversales o túbulos T. Estas estructuras se encuentran exclusivamente en las membranas de las células musculares, jugando un papel en la contracción y la relajación del músculo. Se han identificado al menos 10 mutaciones en el gen BIN1 en las personas con miopatía centronuclear. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína, interfiriendo en su capacidad para interactuar con otras proteínas. Las mutaciones en el gen BIN1, probablemente interrumpen también la formación de túbulos T, lo que puede alterar la función de las células musculares.
El gen TTN (titin), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q31), codifica la proteína titina, que desempeña un papel importante en los músculos esqueléticos y cardíacos. En el interior de las células musculares, la titina es un componente esencial de los sarcómeros. Los sarcómeros están constituidos por proteínas que generan la fuerza mecánica necesaria para que los músculos se contraigan. La proteína titina tiene varias funciones en el interior de los sarcómeros. Una de sus tareas más importantes es la de proporcionar estructura, flexibilidad y estabilidad a estas estructuras celulares. Además, también juega un papel en la señalización química y en el montaje de nuevos sarcómeros.Se han identificado al menos 12 mutaciones en el gen TTN responsables del desarrollo de la enfermedad. La mayoría de estas mutaciones alteran la forma en la que se codifica la titina, lo que da lugar a la síntesis de una proteína anormal, con actividad reducida o anormal en las células musculares. Aunque no está claro cómo estas mutaciones provocan miopatía centronuclear, es probable que la proteína alterada no pueda interactuar con otras proteínas en el sarcómero, lo que lleva a la disfunción del sarcómero. Los sarcómeros musculares anormales evitan que las células se contraigan y se relajen con normalidad.
La miopatía centronuclear puede tener diferentes patrones de herencia en función del gen implicado. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen DNM2, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen TTN y en la mayoría de los casos debidos a mutaciones en el gen BIN1, se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En raras ocasiones, las mutaciones del gen BIN1 que se heredan con un patrón autosómico dominante, pueden dar lugar al desarrollo de miopatía centronuclear.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con miopatía centronuclear, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes DNM2, BIN1 y TTN, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).