Migraña hemipléjica familiar (Familial hemiplegic migraine) – Genes CACNA1A, ATP1A2, SCN1A, y PRRT2. 

La migraña hemipléjica familiar es una forma de migraña que se da en familias. Las migrañas suelen causar dolor intenso y palpitante en una zona de la cabeza, a menudo acompañado de náuseas, vómitos y sensibilidad extrema a la luz y el sonido. Estas cefaleas suelen comenzar en la infancia o en la adolescencia y pueden ser provocados por ciertos alimentos, el estrés emocional y un trauma menor en la cabeza. Cada episodio de cefaleas puede durar desde unas pocas horas a unos pocos días.

En algunos tipos de migraña, incluyendo la migraña hemipléjica familiar, un patrón de síntomas neurológicos llamado “aura” precede a las cefaleas. Los síntomas más comunes asociados con el aura son cambios visuales temporales, tales como escotomas, luces parpadeantes, líneas en zig-zag, visión doble, debilidad o adormecimiento temporal que a menudo afecta a un lado del cuerpo. Otras características adicionales de un aura pueden incluir dificultad para hablar, confusión y somnolencia. Un aura general se desarrolla gradualmente durante unos minutos y dura aproximadamente una hora. Algunos episodios de migraña graves incluyen fiebre, convulsiones, debilidad prolongada, coma y, rara vez, la muerte. Aunque la mayoría de las personas con migraña hemipléjica familiar se recuperan completamente entre los episodios, los síntomas neurológicos como pérdida de memoria y problemas de atención pueden durar semanas o meses. Alrededor del 20 por ciento de las personas con esta afección desarrollan ataxia, que puede empeorar con el tiempo, y nistagmus.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen CACNA1A, ATP1A2, SCN1A, y PRRT2. El gen CACNA1A, situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13), codifica una parte (la subunidad alfa-1) de un canal de calcio llamado Cav2.1. Esta subunidad forma el orificio a través del cual los iones de calcio pueden fluir. Estos canales, transportan iones de calcio a través de las membranas celulares, desempeñando un papel clave en la capacidad de una célula para generar y transmitir señales eléctricas. Los iones de calcio están involucrados en diferentes funciones celulares, incluyendo la comunicación de célula a célula, la contracción muscular, y la regulación de determinados genes. Se cree que los canales Cav2.1 también están implicados en la supervivencia de las neuronas y en la capacidad de estas células para cambiar y adaptarse con el tiempo.

Se han identificado al menos 20 mutaciones en el gen CACNA1A en las personas con migraña hemipléjica familiar tipo 1 (FHM1). La mutación más común, reemplaza el aminoácido treonina por el aminoácido metionina en la posición 666 de proteína (Thr666Met o T666M). Las mutaciones cambian la estructura del canal Cav2.1. Los canales alterados se abren con más facilidad de lo habitual, lo que aumenta el flujo hacia el interior de iones de calcio. Una mayor afluencia de iones de calcio a través de los canales aumenta la liberación de las células de los neurotransmisores.

El gen ATP1A2, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q23.2), codifica una parte (la subunidad alfa-2) de la proteína Na+ / K+ ATPasa. Esta proteína utiliza la energía de la molécula adenosinatrifosfato (ATP) para el transporte de iones dentro y fuera de las células. Específicamente, las bombas sacan iones de sodio (Na +) fuera de las células, e introducen  iones de potasio (K +) al interior de las células. Las Na-ATPasas que incluyen la subunidad alfa-2 + / K + se encuentran principalmente en células de la glía del sistema nervioso, que protegen y mantienen las neuronas. A través de su acción en la glía, la proteína desempeña un papel crítico en la función normal de las neuronas. La comunicación entre las neuronas depende de los neurotransmisores. Para transmitir señales, una neurona libera neurotransmisores, que se unen a proteínas receptoras en las neuronas vecinas. Después de que los neurotransmisores han tenido su efecto, se separan de sus receptores y se retiran de los espacios interneuronales ocupados por la glía. Este proceso está regulado cuidadosamente para asegurar que las señales se transmiten con precisión en todo el sistema nervioso. El Na+ / K+ ATPasa ayuda a regular este proceso mediante la estimulación de la glía para eliminar los neurotransmisores de los espacios entre las neuronas. Esta proteína también elimina los iones de potasio en exceso de estos espacios.

Se han identificado más de 30 mutaciones en el gen ATP1A2 en las personas con migraña hemipléjica familiar tipo 2 (FHM2). La mayoría de las mutaciones implicadas en cambian los aminoácidos individuales en la proteína Na+ / K+ ATPasa. Algunas mutaciones afectan la capacidad de la proteína para el transporte de iones. Otras evitan la producción de cualquier proteína a partir de una copia del gen en cada célula. Como resultado, se bombea menos potasio al interior de las neuronas, se bombea menos sodio fuera de estas células, y los neurotransmisores persisten más tiempo en los espacios entre las neuronas.  

El gen SCN1A, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q24.3), codifica una parte (la subunidad alfa) del canal de sodio Nav1.1. Estos canales se encuentran en el cerebro y los músculos, donde controlan el flujo de iones de sodio en las células. En el cerebro, los canales Nav1.1 están involucrados en la transmisión de señales de una neurona a otra.

Se han identificado al menos cinco mutaciones en el gen SCN1A en las personas con migraña hemipléjica familiar tipo 3 (FHM3). Cada una de estas mutaciones cambia los nucleótidos que codifican un aminoácidos en el canal de Nav1.1, lo que altera la estructura del canal. Los canales anormales permanecen abiertos más tiempo de lo habitual, lo que aumenta el flujo de iones de sodio en las neuronas. Este aumento desencadena que la célula libere más neurotransmisores.

El gen PRRT2, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p11.2), codifica la proteína transmembrana rica en prolina 2 (PRRT2). La función de esta proteína es desconocida, aunque se cree que participa en la señalización cerebral. Los estudios muestran que interactúa con otra proteína llamada SNAP25, que está implicada en la señalización entre las neuronas cerebrales, controlando la liberación de neurotransmisores.

Se han identificado al menos dos mutaciones en el gen PRRT2 en las personas con la enfermedad. Una mutación del gen inserta un nucleótido extra en el gen (649dupC). Las mutaciones alteran el modelo utilizado para la síntesis de la proteína y conducen a la producción de una proteína anormalmente corta que se descompone rápidamente. Como resultado, los individuos afectados tienen una escasez de la proteína. Se cree que esta escasez afecta a la función de la proteína SNAP25, lo que conduce a la señalización anormal entre neuronas, aunque el mecanismo que causa la migraña hemipléjica familiar es desconocida.

Hay poca evidencia de que las mutaciones en los genes CACNA1A, ATP1A2, SCN1A y PRRT2 jueguen un papel en las migrañas comunes, que afectan a millones de personas cada año. Se están buscando cambios genéticos adicionales que pueden subyacer tipos raros de la migraña, tales como la migraña hemipléjica familiar, así como las formas más comunes de la migraña.

Esta condición se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la alteración. En la mayoría de los casos, las personas afectadas tienen un padre afectado. Sin embargo, algunas personas que heredan un gen alterado nunca desarrollan características de la migraña hemipléjica familiar, hecho conocido como penetrancia reducida. Una condición relacionada, migraña hemipléjica esporádica, tiene signos y síntomas idénticos pero ocurre en individuos sin antecedentes de la enfermedad en su familia. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con migraña hemipléjica familiar, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CACNA1A, ATP1A2, SCN1A, y PRRT2, respectivamente y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).