Linfoproliferativa ligada a X, Enfermedad ... (Enfermedad de Duncan) (X linked lymphoproliferative disease) – Genes SH2D1A y XIAP.

La enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X (XLP) es una alteración del sistema inmune y de las células sanguíneas que afecta casi exclusivamente a los varones. Más de la mitad de los individuos con esta alteración producen una respuesta inmune al virus de Epstein-Barr (EBV). En algunas personas, el EBV causa mononucleosis infecciosa. Normalmente, después de la infección inicial, el EBV permanece latente en las células B, controlado por las células T que se dirigen específicamente a las células B infectadas con el EBV.

Las personas con enfermedad linfoproliferativa ligada a X pueden responder a la infección por EBV mediante la codificación de altas cantidades de células T, células B, y  macrófagos. Esta proliferación de células inmunes a menudo causa una reacción potencialmente mortal llamada linfohistiocitosis hemofagocítica, que provoca fiebre, destruye las células hematopoyéticas en la médula ósea, y daña el hígado. El bazo, el corazón, los riñones y otros órganos y tejidos también pueden verse afectados. En algunos individuos con XLP, puede desarrollarse linfohistiocitosis hemofagocítica u otros síntomas relacionados sin la infección por EBV. Alrededor de un tercio de las personas con linfoproliferativa ligada al cromosoma X,  presentan disgammaglobulinemia, es decir tienen tienen concentraciones anormales de algunos tipos de inmunoglobulinas. Los individuos con disgammaglobulinemia son propensos a infecciones recurrentes. Adicionalmente, en un tercio de las personas con XLP se desarrollan  linfomas. Sin tratamiento, la mayoría de las personas con XLP sobreviven sólo en la infancia. La muerte suele ser provocada por linfohistiocitosis hemofagocítica.

En función de su causa genética y el patrón de signos y síntomas, se distinguen dos tipos de linfoproliferativa ligada a X: XLP1 (también conocidos como XLP clásico) y XLP2. En general, las personas con XLP2 son más propensas a desarrollar linfohistiocitosis hemofagocítica sin infección por EBV,  esplenomegalia y colitis. Los individuos con este tipo de la enfermedad no desarrollan linfoma.

Esta enfermedad es debida a mutaciones en los genes SH2D1A y XIAP. Las mutaciones en el gen SH2D1A dan lugar al tipo XLP1 de la enfermedad. Las mutaciones en el gen XIAP dan lugar al tipo XLP2 de la enfermedad.

El gen SH2D1A, situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq25), codifica la proteína SAP, implicada en el funcionamiento de los linfocitos citotóxicos y es necesaria para el desarrollo de las células T. La proteína SAP, también ayuda a controlar las reacciones inmunes que desencadenan la apoptosis de los linfocitos citotóxicos cuando ya no son necesarios. Se han identificado más de 70 mutaciones en el gen SH2D1A en las personas con la enfermedad linfoproliferativa ligada a X (XLP). Las mutaciones en el gen deterioran la función de la proteína SAP, dan lugar a una proteína anormalmente corta que es inestable o no funcional, o evitan la codificación de cualquier proteína. La pérdida de proteína funcional altera la señalización adecuada en el sistema inmune y puede evitar el control del organismo en la reacción inmune frente a la infección por EBV y dar lugar al desarrollo de linfomas.

El gen XIAP, situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq25), codifica una proteína que ayuda a proteger las células de la apoptosis en respuesta a ciertas señales inhibiendo la acción de las enzimas caspasas, necesarias para la apoptosis. Específicamente, la proteína XIAP inhibe las enzimas caspasas 3, 7 y 9. Esta proteína también desempeña un papel en otras vías de señalización que están implicadas en diversas funciones en el organismo. Las mutaciones en el gen, dan lugar a una ausencia de proteína XIAP o disminuyen la cantidad de proteína que se codifica. No está claro cómo la falta de esta proteína da lugar a los  signos y síntomas de la enfermedad.

Esta enfermedad generalmente se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, una copia alterada de un gen asociado en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. En las mujeres, una mutación tiene que producirse en ambas copias del gen para causar la alteración. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de un gen asociado, los varones se ven afectados por trastornos recesivos ligados a X con mucha más frecuencia que las mujeres. Sin embargo, en casos raros, una mujer que presente una copia alterada del gen SH2D1A o del gen XIAP en cada célula puede desarrollar signos y síntomas de esta enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con linfoproliferativa ligada al cromosoma X, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SH2D1A y XIAP, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).