Hipotiroidismo congénito (Congenital hypothyroidism) - Genes DUOX2, DUOXA2, IYD, NKX2-5, PAX8, SLC5A5, SLC26A4, TG, THRA, TPO, TRHR, TSHB y TSHR
El hipotiroidismo congénito (CH), es una enfermedad congénita que afecta a los recién nacidos como consecuencia de una pérdida parcial o completa de la función del tiroides. La glándula tiroides produce hormonas que contienen yodo, que juegan un papel importante en la regulación del crecimiento, el desarrollo del cerebro y el metabolismo. El hipotiroidismo congénito ocurre cuando la glándula tiroides no logra desarrollarse o funcionar correctamente.
En el 80 a 85 por ciento de los casos, la glándula tiroides está ausente, anormalmente localizada, o muy reducida en tamaño. Estos casos se clasifican como disgenesia tiroidea. En los demás casos, existe una glándula tiroides de tamaño normal o mayor, pero la producción de hormonas tiroideas disminuye o no se produce. Estos casos se clasifican como dishormonogénesis del tiroides. Con menos frecuencia, la reducción o ausencia de la producción de la hormona tiroidea se debe a un deterioro de la estimulación del proceso de producción, que normalmente se realiza por la hipófisis. Estos casos se clasifican como hipotiroidismo central.
Los signos y síntomas de hipotiroidismo congénito son debidos a una deficiencia de hormonas tiroideas. Los recién nacidos afectados pueden no mostrar características de la enfermedad, aunque algunos afectados son menos activos y duermen más de lo normal. Además, pueden tener dificultades para alimentarse y estreñimiento. Si no se trata, el hipotiroidismo congénito puede dar lugar a discapacidad intelectual y un crecimiento lento. En los Estados Unidos y muchos otros países, todos los recién nacidos son examinados para descartar hipotiroidismo congénito. Si el tratamiento se inicia en el primer mes después del nacimiento, en general los recién nacidos se desarrollan con normalidad.
El hipotiroidismo congénito también puede ocurrir como parte de síndromes que afectan a otros órganos y tejidos en el organismo. Estas formas de la enfermedad se describen como sindrómicas. Algunas formas frecuentes de hipotiroidismo incluyen el síndrome de Pendred, el síndrome de Bamforth-Lázaro y el síndrome cerebro-pulmón-tiroides.
El hipotiroidismo congénito puede ser debido a una variedad de factores, de los que sólo algunos son genéticos. El motivo más frecuente es la falta de yodo en la dieta de la madre y el niño afectado, que es esencial para la producción de hormonas tiroideas. Las causas genéticas representan alrededor del 15 al 20 por ciento de los casos de hipotiroidismo congénito. El motivo del tipo más frecuente de hipotiroidismo congénito, la disgenesia tiroidea, se desconoce. Dos de los genes implicados en la disgenesia tiroidea son el gen PAX8 (paired box 8) y el gen TSHR (thyroid stimulating hormone receptor). Estos genes desempeñan un papel en el crecimiento y desarrollo adecuado de la glándula tiroides. Las mutaciones en estos genes inhiben o interrumpen el desarrollo normal de la glándula tiroides antes del nacimiento. Los casos de dishormonogénesis del tiroides son debidos a mutaciones en uno de varios genes implicados en la producción de hormonas tiroideas. Estos genes incluyen DUOX2 (dual oxidase 2), SLC5A5 (solute carrier family 5 member 5), TG (thyroglobulin) y TPO (thyroid peroxidise). Las mutaciones en los genes DUOX2, SLC5A5, TG y TPO inhiben o reducen la producción de hormonas tiroideas a pesar de que la glándula tiroides esté presente. Las mutaciones en el gen TSHB (thyroid stimulating hormone beta) inhiben la síntesis de hormonas tiroideas, al afectar la estimulación de la producción de la hormona. Los cambios en este gen son la principal causa de hipotiroidismo central.
El gen DUOX2 (dual oxidase 2), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q15.3), codifica la enzima oxidasa dual-2. Esta enzima se encuentra en la glándula tiroides, las glándulas salivales, el tracto digestivo y en las vías respiratorias en la faringe y los pulmones. La enzima oxidasa dual-2 ayuda a generar peróxido de hidrógeno, el cual se requiere para uno de los pasos finales en la producción de hormonas tiroideas. Se han identificado varias mutaciones genéticas en el gen DUOX2 responsables de hipotiroidismo congénito. La mayoría de estas mutaciones dan lugar a una versión anormalmente pequeña de la enzima oxidasa dual-2. Las mutaciones restantes cambian aminoácidos que se utilizan en la constitución de la enzima, lo que probablemente altera su estructura. Todas las mutaciones en el gen DUOX2 limitan la capacidad de la enzima para generar peróxido de hidrógeno. Sin suficiente peróxido de hidrógeno, la producción de la hormona tiroidea se interrumpe. En algunos casos, la glándula tiroides se agranda en un intento de compensar la producción de hormona tiroidea reducida. Cada célula en el organismo tiene dos copias del gen DUOX2. Si ambas copias del gen tienen una mutación, las células en la glándula tiroides generan muy poco peróxido de hidrógeno. Como consecuencia, las concentraciones de hormonas tiroideas son extremadamente bajas, causando hipotiroidismo congénito grave. Si está mutada sólo una copia del gen DUOX2, se produce un poco de peróxido de hidrógeno. Como consecuencia, las concentraciones de hormona tiroidea se reducen ligeramente, causando hipotiroidismo congénito leve. A veces, el hipotiroidismo leve es transitorio, y las concentraciones de hormonas tiroideas que son bajas durante la infancia, aumentan con la edad.
El gen PAX8 (paired box 8), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q13), pertenece a una familia de genes que juega un papel crítico en la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario. La familia de genes PAX también es importante para mantener la función normal de ciertas células después del nacimiento. Para llevar a cabo estas funciones, los genes PAX codifican proteínas que se unen a áreas específicas de ADN. Al unirse a regiones de ADN críticos, estas proteínas ayudan a controlar la expresión génica. Se cree que durante el desarrollo embrionario la proteína activa genes implicados en la formación del riñón y de la glándula tiroides. Después del nacimiento, la proteína regula varios genes implicados en la producción de hormonas tiroideas. Se han identificado al menos 15 mutaciones en el gen PAX8. Algunas mutaciones causan hipotiroidismo congénito, mientras que otras reducen ligeramente las concentraciones de hormonas tiroideas o no tienen ningún efecto detectable. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos que se utilizan en la constitución de la proteína. Otras mutaciones alteran la producción de proteínas, lo que da lugar a una versión anormalmente pequeña. Casi todas las mutaciones en el gen evitan que la proteína se una eficazmente al ADN. Una mutación altera las interacciones entre la proteína y otros factores de transcripción. Como consecuencia, la proteína no puede realizar su función en la regulación de la actividad de ciertos genes. Las mutaciones en el gen PAX8 interrumpen el crecimiento normal o la supervivencia de las células tiroideas durante el desarrollo embrionario. Como consecuencia, la glándula tiroides se reduce en tamaño y puede ser incapaz de producir la cantidad normal de las hormonas tiroideas.
El gen SLC5A5 (solute carrier family 5 member 5), situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.11), codifica la proteína cotransportadora de sodio-yoduro o NIS. En ciertos tejidos, esta proteína facilita la absorción de yoduro. La proteína NIS apoya un sistema muy eficiente que asegura que el yodo de la dieta se acumule en la glándula tiroides para la producción de hormonas tiroideas. Además de en la glándula tiroides, la proteína NIS se encuentra en el tejido mamario durante la lactancia, ovarios, glándulas salivales, células parietales, glándulas lacrimales, y en el plexo coroideo cerebral. Durante la lactancia, la proteína NIS transporta yoduro a la leche materna para abastecer a los niños amamantados con este componente crítico de las hormonas tiroideas. Se han identificado varias mutaciones en el gen SLC5A5 en las personas con hipotiroidismo congénito. Alrededor de la mitad de estas mutaciones eliminan parte del gen SLC5A5 e interrumpen la síntesis de proteínas, lo que da lugar a una proteína anormalmente pequeña y no funcional. Las mutaciones restantes cambian aminoácidos que se utilizan para codificar la proteína NIS. Algunas sustituciones de aminoácidos evitan que la proteína se posicione en la membrana celular, desactivándose el transporte de yodo. Otras sustituciones de aminoácidos no afectan a la ubicación de la membrana de la proteína pero cambian la forma tridimensional de la proteína, lo que altera su función. Como consecuencia, la glándula tiroides no puede acumular yoduro de manera eficiente, lo que disminuye la producción de hormonas tiroideas.
El gen TG (thyroglobulin), situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q24), codifica la proteína tiroglobulina que se encuentra sólo en la glándula tiroides. La tiroglobulina se combina con yodo modificándose y descomponiéndose para liberar hormonas tiroideas. La tiroglobulina también sirve como un almacén de proteína para el yodo. Las mutaciones en este gen eliminan un pequeño segmento del gen o cambian uno de los nucleótidos del ADN. Como consecuencia, se altera la cantidad de proteína disponible para la producción de la hormona tiroidea. En las personas más afectadas, la glándula tiroides está agrandada en un intento de compensar la producción de hormonas reducida.
El gen TPO (thyroid peroxidise), situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p25), codifica la enzima peroxidasa tiroidea, que juega un papel central en la función de la glándula tiroides, ayudando a la reacción química que añade yodo en la proteína tiroglobulina, un paso crítico en la generación de hormonas tiroideas. Se han identificado más de 30 mutaciones del gen TPO que eliminan, agregan o cambian pares de bases en el gen. Algunas mutaciones dan lugar a una peroxidasa tiroidea anormalmente pequeña que se degrada antes de que pueda ser insertada en la membrana celular. Otras mutaciones cambian la forma de la enzima evitando que funcione correctamente dentro de la membrana celular. Sin peroxidasa tiroidea funcional, el yodo absorbido por la glándula tiroides no se añade a la tiroglobulina. Como resultado, la producción de hormonas tiroideas se reduce o no se produce.
El gen TSHB (thyroid stimulating hormone beta), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p13), codifica una subunidad de proteína de la hormona estimulante del tiroides (TSH). Esta hormona consta de las subunidades alfa y beta. El gen TSHB codifica la subunidad beta de la hormona estimulante de la tiroides. Las subunidades alfa y beta están unidas entre sí para producir la forma activa de la hormona. Un segmento particular de la subunidad beta, se sitúa alrededor de la subunidad alfa para formar la hormona funcional. Se han identificado al menos 10 mutaciones en el gen TSHB que alteran el tamaño o la forma de la subunidad beta de la hormona estimulante de tiroides. Otras mutaciones cambian aminoácidos que se utilizan en la constitución de la subunidad. Como consecuencia, la producción de la hormona tiroidea no se estimula. Además, la glándula tiroides se reduce en tamaño debido a que su crecimiento no se estimula.
El gen TSHR (thyroid stimulating hormone receptor), situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q31), codifica un receptor que actúa como lugar de unión para la hormona estimulante del tiroides (TSH). Este receptor se extiende por la membrana de las células foliculares en la glándula tiroides. La hormona estimulante de la tiroides se une a la porción extracelular del receptor, activando una serie de reacciones que controlan el desarrollo de la glándula tiroides y sus funciones. Se han identificado varias mutaciones en el gen TSHR. Estas mutaciones cambian aminoácidos que se utilizan para constituir el receptor de la hormona estimulante de la tiroides. Algunas de estas mutaciones evitan que el receptor de la membrana se sitúe adecuadamente, y en algunos casos todo el receptor persiste dentro de la célula. Como resultado, el receptor no puede interactuar correctamente con la hormona estimulante del tiroides. Otras mutaciones afectan a la capacidad del receptor para unirse con la hormona estimulante del tiroides, aunque el receptor se sitúe correctamente la membrana. Sin un funcionamiento correcto de los receptores, la producción de la hormona tiroidea no se estimula. Los receptores dañados también pueden interrumpir el desarrollo de la tiroides, y como resultado, la glándula es más pequeña de lo normal.
Las mutaciones en otros genes que no han sido bien caracterizados también pueden causar hipotiroidismo congénito. Estos genes incluyen el gen DUOXA2 (dual oxidase maturation factor 2), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q15.1); el gen IYD (iodotyrosine deiodinase), situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q25.1); el gen NKX2-5 (NK2 homeobox 5), situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q34); SLC26A4 (solute carrier family 26 member 4), situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31); THRA (thyroid hormone receptor, alpha), situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q11.2); y el gen TRHR (thyrotropin releasing hormone receptor), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p13).
La mayoría de los casos de hipotiroidismo congénito son esporádicos, lo que significa que ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Los estudios indican que sólo el 2 a 5 por ciento de los casos son hereditarios. Cuando la enfermedad es hereditaria, muchos casos son heredados con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Algunos casos heredados (aquellos con una mutación en el gen PAX8 o ciertas mutaciones del gen TSHR y DUOX2) tienen un patrón de herencia autosómica dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen que se producen durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con hipotiroidismo congénito, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes DUOX2, DUOXA2, IYD, NKX2-5, PAX8, SLC5A5, SLC26A4, TG, THRA, TPO, TRHR, TSHB y TSHR, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).