Hiperoxaluria primaria (Primary hyperoxaluria) - Genes AGXT, GRHPR y HOGA1
La hiperoxaluria primaria es una enfermedad rara caracterizada por el exceso de producción de oxalato (ácido oxálico). Con frecuencia, esta afección da lugar a enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). En los riñones, el exceso de oxalato se combina con el calcio para formar oxalato de calcio, componente principal de los cálculos renales. Los depósitos de oxalato de calcio pueden dar lugar a daños renales, insuficiencia renal y lesiones en otros órganos. A medida que las concentraciones de oxalato en la sangre se elevan, provoca una oxalosis sistémica, sobre todo en los huesos y las paredes de los vasos sanguíneos. La oxalosis en los huesos puede provocar fracturas.
Existen tres tipos de hiperoxaluria primaria que difieren en su gravedad y la causa genética. En la hiperoxaluria primaria de tipo 1, los cálculos renales por lo general comienzan a aparecer en cualquier momento entre la infancia y comienzos de la edad adulta, y la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) puede desarrollarse a cualquier edad. La hiperoxaluria primaria de tipo 2 es similar al tipo 1, pero ESRD se desarrolla más tarde en la vida. En la hiperoxaluria primaria de tipo 3, los individuos afectados desarrollan con frecuencia cálculos renales a comienzos de la infancia sin embargo, debido a que son pocos los casos descritos de este tipo, no están claros los signos y síntomas adicionales.
Las mutaciones en los genes AGXT (alanine-glyoxylate aminotransferase), GRHPR (glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase) y HOGA1 (4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase 1), son responsables de los tipos 1, 2, y 3 de la hiperoxaluria primaria, respectivamente. Estos genes codifican enzimas que están involucradas en la degradación y el procesamiento de aminoácidos y otros compuestos.
El gen AGXT (alanine-glyoxylate aminotransferase), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q37.3), codifica la enzima alanina aminotransferasa-glioxilato. Esta enzima se encuentra en los peroxisomas de las células hepaticas. Estas estructuras son importantes para varias actividades celulares, tales como liberar a la célula de sustancias tóxicas y ayudar a descomponer ciertas grasas. En el peroxisoma, la alanina aminotransferasa-glioxilato convierte un compuesto denominado glioxilato en el aminoácido glicina. Hasta el momento, se han identificado más de 175 mutaciones en el gen AGXT en personas con hiperoxaluria primaria de tipo 1. La mayoría de estas mutaciones disminuyen o eliminan la actividad de la alanina aminotransferasa-glioxilato, lo que altera la conversión de glioxilato a glicina. Otras mutaciones dan lugar a la síntesis de una enzima que se encuentra en las mitocondrias en lugar de en los peroxisomas. Aunque la enzima en la mitocondria retiene la actividad, no puede acceder al glioxilato, que se encuentra en los peroxisomas. Como consecuencia, se produce una acumulación de glioxilato que se convierte en oxalato en lugar de glicina. El oxalato se filtra por los riñones y se excreta en la orina, ya sea como un producto de desecho o se combina con el calcio para formar oxalato de calcio. El aumento de los concentraciones de oxalato en la sangre puede dar lugar a oxalosis sistémica.
El gen GRHPR (glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase), situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q12), codifica la enzima glioxilato reductasa / reductasa hidroxipiruvato. Esta enzima juega un papel en la prevención de la acumulación de glioxilato mediante su conversión a glicolato, que se excreta fácilmente del organismo. Además, esta enzima puede convertir un compuesto denominado hidroxipiruvato a D-glicerato, que finalmente se convierte a glucosa y se utiliza para obtener energía. Se han descrito más de 25 mutaciones en el gen GRHPR en las personas con hiperoxaluria primaria de tipo 2. Estos cambios genéticos inhiben la síntesis de reductasa glioxilato reductasa / hidroxipiruvato o alteran su estructura. Como consecuencia, se deteriora la conversión de glioxilato a glicolato, lo que provoca que el glioxilato se acumule y se convierta en oxalato.
El gen HOGA1 (4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase 1), situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.2), codifica la enzima 4-hidroxi-2-oxoglutarato aldolasa (HOGA). Esta enzima se encuentra en las células del hígado y de los riñones, específicamente en el interior de las mitocondrias. La enzima HOGA participa en la degradación del aminoácido hidroxiprolina. En concreto, durante el proceso de gradación, HOGA escinde una sustancia llamada 4-hidroxi-2-oxoglutarato para producir dos sustancias más pequeñas: piruvato y glioxilato. En las mitocondrias, es probable que el piruvato participe en la producción de energía, pero la función de glioxilato no está claro. Se han identificado al menos 24 mutaciones en el gen HOGA1 en las personas con hiperoxaluria primaria de tipo 3. Una mutación específica que altera la codificación del enzima (700 + 5G> T) está presente en aproximadamente la mitad de los individuos afectados. Como consecuencia de las mutaciones genéticas HOGA1, la enzima HOGA no puede descomponer 4-hidroxi-2-oxoglutarato, lo que provoca una acumulación de esta sustancia en la mitocondria de las células del hígado. No está claro cómo una acumulación de 4-hidroxi-2-oxoglutarato da lugar a una sobreproducción de oxalato en personas con primaria tipo hiperoxaluria 3. Se cree que la acumulación de 4-hidroxi-2-oxoglutarato interfiere con la actividad de otras enzimas, que dan lugar a la acumulación de sustancias que se convierten en oxalato. Otros autores indican que el exceso de 4-hidroxi-2-oxoglutarato en las mitocondrias pueden filtrarse en el interior de las células del hígado. Las enzimas en el interior de estas células convertirían posteriormente 4-hidroxi-2-oxoglutarato a glioxilato, y glioxilato en oxalato.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con hiperoxaluria primaria, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes AGXT, GRHPR y HOGA1, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).