Glucogenosis tipo IX (Glycogen storage disease type IX) - Genes PHKA1, PHKA2, PHKB y PHKG2
La glucogenosis tipo IX (GSD IX) es una alteración provocada por la incapacidad para descomponer el glucógeno. Las diferentes formas de la enfermedad pueden afectar a la degradación del glucógeno en las células hepáticas, en las células musculares o en ambas. La falta de la degradación del glucógeno interfiere con la función normal del tejido afectado.
Cuando la enfermedad afecta el hígado, los signos y síntomas suelen comenzar en la primera infancia. En general, las características iniciales incluyen hepatomegalia y un crecimiento lento. Los niños afectados suelen ser más bajos de lo normal. En ayunas, los individuos afectados pueden presentar hipoglucemia o cetosis. Además, los niños afectados pueden tener retraso en el desarrollo de las habilidades motoras y algunos individuos tienen debilidad muscular leve. La pubertad se retrasa en algunos adolescentes con GSD IX. En la forma de la enfermedad que afecta el hígado, los signos y los síntomas generalmente mejoran con la edad. Por lo general, estos individuos alcanzan su desarrollo y altura normal cuando son adultos. Sin embargo, algunos individuos tienen fibrosis hepática, que rara vez progresa a cirrosis.
La glucogenosis tipo IX puede afectar al tejido muscular, aunque esta forma de la enfermedad es muy rara y no se entiende bien. Las características de esta forma pueden aparecer en cualquier momento de la infancia a la edad adulta. Las personas afectadas pueden manifestar cansancio, dolor muscular y calambres, especialmente durante el ejercicio. Además, la mayoría de los individuos afectados tienen debilidad muscular que empeora con el tiempo. La enfermedad también puede provocar mioglobinuria, que ocurre cuando el tejido muscular se descompone de manera anormal y libera la mioglobina que se excreta en la orina. La mioglobinuria puede hacer que la orina sea de color rojo o marrón.
En un escaso número de personas con GSD IX, la enfermedad afecta tanto al hígado como a los músculos. Estos individuos manifiestan una combinación de las características descritas anteriormente, a pesar de que los problemas musculares suelen ser leves.
Este proceso es debido a mutaciones en los genes PHKA1 (phosphorylase kinase regulatory subunit alpha 1), PHKA2 (phosphorylase kinase regulatory subunit alpha 2), PHKB (phosphorylase kinase regulatory subunit beta) o PHKG2 (phosphorylase kinase catalytic subunit gamma 2). Estos genes codifican subunidades de una enzima denominada fosforilasa b quinasa. La enzima se compone de 16 subunidades, con cuatro subunidades de cada uno de los tipos alfa, beta, gamma y ??delta. Se constituyen al menos dos versiones diferentes de la fosforilasa b quinasa a partir de las subunidades: una es más abundante en las células del hígado y la otra en las células musculares.
Los genes PHKA1, situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq12-q13) y PHKA2, situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp22.2-p22.1), codifican subunidades alfa de la fosforilasa b quinasa. La proteína codificada a partir del gen PHKA1 es una subunidad de la enzima muscular, mientras que la proteína codificada a partir del gen PHKA2 es parte de la enzima del hígado. El gen PHKB, situado en el brazo largo del cromosoma 16 (16q12-q13), codifica la subunidad beta, que se encuentra tanto en el músculo como en el hígado. El gen PHKG2, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p11.2), codifica la subunidad gamma de la enzima hepática. Ya sea en el hígado, o en los músculos, la fosforilasa b quinasa juega un papel importante en la provisión de energía para las células. La principal fuente de energía celular es la glucosa. La glucosa se almacena en las células musculares y hepáticas en forma de glucógeno. El glucógeno se puede descomponer rápidamente cuando se necesita glucosa, por ejemplo, para mantener concentraciones normales de glucosa en la sangre entre las comidas o para la obtención de energía durante el ejercicio. La fosforilasa b quinasa activa otra enzima denominada glucógeno fosforilasa b mediante la conversión a la forma más activa, glucógeno fosforilasa. Cuando está activa, esta enzima descompone el glucógeno.
Las mutaciones en cualquiera de los genes PHKA1, PHKA2, PHKB y PHKG2 reducen la actividad de la fosforilasa b quinasa en las células del hígado o del músculo y en las células sanguíneas. Esta reducción de la función de la enzima altera la descomposición de glucógeno. Como consecuencia, el glucógeno se acumula en las células, y la glucosa no está disponible para obtener energía. La acumulación de glucógeno en el hígado lleva a hepatomegalia y la incapacidad del hígado para descomponer el glucógeno en glucosa contribuye a la hipoglucemia y la cetosis. La reducción de la producción de energía en las células del músculo da lugar a debilidad muscular, dolor y calambres.
Se han identificado al menos:
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- 7 mutaciones en el gen PHKA1 que provoca la glucogenosis tipo IX (GSD IXd) o glucogenosis muscular ligada al cromosoma X. Esta forma de la enfermedad es rara y no se entiende bien. Afecta a los músculos y puede causar debilidad muscular, dolor y calambres, particularmente durante el ejercicio, aunque algunos individuos afectados no presentan signos ni síntomas de la enfermedad.
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- 90 mutaciones en el gen PHKA2 que dan lugar a glucogenosis tipo IX (GSD IXa) o glucogenosis hepática ligada al cromosoma X (XLG). Esta es la forma más frecuente de GSD IX, y representa aproximadamente el 75 % de los casos. Esta forma, afecta la función del hígado, y sus rasgos característicos incluyen hepatomegalia, crecimiento lento e hipoglucemia. Estas características suelen mejorar con el tiempo. Sin embargo, algunos individuos afectados tienen fibrosis hepática, que rara vez puede progresar a cirrosis. Hay dos subtipos de GSD IXa, conocidos como XLG1 y XLG2, que se diferencian por la actividad de la fosforilasa b quinasa en diversos tejidos. En XLG1, el subtipo más común, la actividad enzimática se reduce en el hígado y en los eritrocitos, mientras que en XLG2, la actividad de la enzima es baja en el hígado, pero es normal o alta en los eritrocitos.
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- 21 mutaciones en el gen PHKB en las personas con glucogenosis tipo IX (GSD IXb). Esta forma de la enfermedad afecta al hígado y los músculos. Los problemas en el hígado incluyen hepatomegalia, crecimiento lento e hipoglucemia. Estas características suelen mejorar con el tiempo. La enfermedad también puede provocar debilidad muscular leve, aunque algunos individuos afectados no tienen problemas musculares.
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- 30 mutaciones en el gen PHKG2 que dan lugar a la glucogenosis tipo IX (GSD IXc). Esta forma de la enfermedad afecta la función del hígado y provoca hepatomegalia, crecimiento lento e hipoglucemia. Estas características suelen mejorar con el tiempo. Sin embargo, las mutaciones de genes PHKG2 se han asociado con signos y síntomas más graves tales como cirrosis.
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La glucogenosis tipo IX puede tener diferentes patrones de herencia dependiendo de la causa genética de la enfermedad. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen PHKA1 o PHKA2, se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, una mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para expresar la enfermedad. Sin embargo, algunas mujeres con una copia alterada del gen PHKA2 tienen signos y síntomas de GSD IX, como hepatomegalia leve o talla baja en la infancia. Estas características suelen ser leves, pero pueden ser más graves en casos raros. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas a X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. Por otro lado, cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen PHKB o PHKG2, se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con glucogenosis tipo IX, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PHKA1, PHKA2, PHKB y PHKG2, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).