Epilepsia nocturna del lóbulo frontal autosómica dominante (Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy –ADNFLE-) – Genes CHRNA2, CHRNA4 y CHRNB2.
La epilepsia nocturna del lóbulo frontal autosómica dominante (ADNFLE) es una forma poco frecuente de epilepsia que se da en familias. Esta alteración provoca convulsiones que ocurren generalmente por la noche, mientras la persona afectada está durmiendo, aunque algunas personas también presentan convulsiones durante el día. Las convulsiones propias de ADNFLE tienden a ocurrir en grupos. Cada episodio dura desde unos pocos segundos a unos pocos minutos. Mientas que algunas personas tienen convulsiones leves que simplemente hacen que se despierten de su sueño, otras personas tienen episodios más graves que pueden incluir movimientos bruscos y repetitivos de los brazos y de las piernas. En ocasiones, la persona puede levantarse de la cama y pasear, lo que puede ser confundido con el sonambulismo. La persona también puede gritar, jadear, gruñir o emitir otro tipo de sonidos. Con frecuencia, estos episodios son mal diagnosticados como pesadillas, terrores nocturnos, o ataques de pánico.
Con frecuencia, en algunos tipos de epilepsia, incluyendo ADNFLE, un patrón de síntomas neurológicos denominado aura precede a un ataque. Los síntomas más comunes asociados con un aura en las personas con ADNFLE son hormigueo, escalofríos, una sensación de miedo, vértigo y una sensación de caerse o ser empujado. Algunas personas afectadas también han manifestado una sensación de falta de aire, hiperventilación o asfixia. Aunque no está claro el factor desencadenante de estos episodios, es probable que puedan ser debidos a estrés o fatiga, sin embargo, en la mayoría de los casos las convulsiones no tienen desencadenantes reconocidos.
Las convulsiones asociadas con ADNFLE pueden comenzar en cualquier momento desde la infancia hasta mediados de la edad adulta, pero la mayoría de los casos se manifiestan en la infancia. Los episodios tienden a ser más leves y menos frecuentes con la edad. En las personas más afectadas, las convulsiones se pueden controlar eficazmente con medicación. La mayoría de las personas son intelectualmente normales, y no hay problemas con su función cerebral entre convulsiones. Sin embargo, algunas personas han manifestado trastornos psiquiátricos (como la esquizofrenia), problemas de conducta o discapacidad intelectual. No está claro si estas características adicionales están directamente relacionadas con la epilepsia en estos individuos.
Este proceso es debido a mutaciones en los genes CHRNA2, situado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p21), CHRNA4, situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.33) o CHRNB2, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21.3). Estos genes codifican las subunidades α2, α4 y β2, respectivamente, de una molécula más grande denominada receptor de acetilcolina nicotínico neuronal (nAChR). Este receptor juega un papel importante en la señalización química entre las neuronas en el cerebro. La comunicación entre las neuronas depende de los neurotransmisores, que son liberados de una neurona y es captada por las neuronas vecinas. Cada proteína nAChR se compone de una combinación de cinco subunidades, por lo general dos subunidades alfa (α) y tres subunidades beta (β). Muchas combinaciones diferentes son posibles, y las características de cada proteína nAChR dependen de qué subunidades la componen. En el cerebro, las proteínas de nAChR están ampliamente distribuidas y juegan un papel importante en la señalización química entre las neuronas. Las proteínas actúan como canales, lo que permite que los átomos cargados incluyendo calcio, sodio, y potasio, atraviesen la membrana celular. Estos canales están abiertos cuando están conectados a una sustancia química del cerebro denominada acetilcolina. Los canales también se abren en respuesta a la nicotina, la sustancia adictiva en el tabaco. Una amplia gama de funciones cerebrales dependen de los canales de nAChR, incluyendo el sueño y el despertar, la fatiga, la ansiedad, la atención, la percepción del dolor y la memoria. Los canales también están activos antes del nacimiento, lo que sugiere que están involucrados en el desarrollo del cerebro.
Se han identificado al menos, una mutación en el gen CHRNA2, 4 mutaciones en el gen CHRNA4 y 3 mutaciones en el gen CHRNB2 en las personas con epilepsia nocturna del lóbulo frontal autosómica dominante (ADNFLE). La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína provocando que los canales se abran más fácilmente de lo habitual. Como consecuencia, aumenta el flujo de iones a través de la membrana celular que altera la liberación de neurotransmisores, lo que altera la señalización entre las neuronas. Se cree que las mutaciones en estos genes afectan la liberación normal y la absorción de ciertos neurotransmisores en el cerebro. Los cambios resultantes en la señalización entre las neuronas probablemente desencadenan la actividad cerebral anormal asociada con convulsiones. Las convulsiones asociadas con ADNFLE comienzan en el lóbulo frontal. Estas regiones del cerebro están involucradas en muchas funciones críticas, incluyendo el razonamiento, la planificación, el juicio y la resolución de problemas. No está claro por qué las mutaciones en estos genes provocan convulsiones en los lóbulos frontales, más que en otras partes del cerebro. La causa genética de ADNFLE se ha identificado en sólo un pequeño porcentaje de las familias afectadas. En algunos casos, un gen distinto de los que componen el nAChR está involucrado. En las familias restantes, se desconoce la causa de la alteración.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar epilepsia. Alrededor del 70% de las personas que heredan una mutación en el CHRNA2, CHRNA4 o CHRNB2 desarrollarán convulsiones. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un padre afectado y otros parientes con la enfermedad. Otros casos se describen como esporádicos, lo que significa que una persona afectada no tiene antecedentes familiares con la alteración.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con epilepsia nocturna del lóbulo frontal autosómica dominante (ADNFLE), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CHRNA2, CHRNA4 y CHRNB2, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).