DiGeorge, Síndrome de…; Síndrome de deleción 22q11.2; Síndrome velocardiofacial; Síndrome de Shprintzen; Síndrome de Opitz; Síndrome de Cayler (DiGeorge syndrome; 22q11.2 deletion syndrome) - Genes COMT, TBX1 y cromosoma 22
El síndrome de DiGeorge, también denominado síndrome de deleción cromosómica 22q11.2 y síndrome velocardiofacial, es una enfermedad muy heterogénea con base genética que se caracteriza por hipocalcemia neonatal debida a hipoplasia de las glándulas paratiroides y susceptibilidad a las infecciones debida a un déficit de células T, causado por hipoplasia o aplasia del timo. En múltiples ocasiones pueden observarse gran variedad de malformaciones faciales y cardíacas asociadas al desarrollo de este síndrome, entre estas últimas: tetralogía de Fallot, arco aórtico interrumpido tipo B, tronco arterioso, arco aórtico derecho aberrante, etc. Con frecuencia, los individuos afectados desarrollan infecciones frecuentes provocadas ??por problemas con el sistema inmunológico, y alteraciones autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la enfermedad de Graves, en la que el sistema inmune ataca nuestros propios tejidos u órganos. Los individuos afectados también pueden tener problemas respiratorios, anomalías renales, trombocitopenia, dificultades de alimentación, problemas gastrointestinales y pérdida de la audición. También son relativamente frecuentes la estatura baja y dificultades moderadas de aprendizaje, así como algunos trastornos psiquiátricos (trastorno bipolar, trastorno depresivo y esquizofrenia paranoide).
Debido a que los signos y síntomas del síndrome de deleción cromosómica 22q11.2 son tan variados, en su momento fueron descritos como características de diferentes síndromes: Síndrome de DiGeorge, síndrome velocardiofacial -también denominado Síndrome de Shprintzen-, y el Síndrome de anomalías conotruncales y de la cara. Además, algunos niños con deleción 22q11.2 fueron diagnosticados con la forma autosómica dominante del síndrome de Opitz G / BBB y Síndrome de Cayler o cardiofacial. Una vez que se identificó la base genética de estas alteraciones, se determinó que eran parte de un síndrome único con muchos signos y síntomas posibles. Para evitar confusiones, esta enfermedad generalmente se denomina Síndrome de deleción 22q11.2, basado en su causa genética subyacente.
Como una de sus denominaciones habituales indica, el síndrome de DiGeorge es debido a una deleción, aproximadamente de 1,5 a 3,0 Mb, en la región 11.2 del brazo largo del cromosoma 22 (22q11.2). Esta región contiene de 30 a 40 genes, muchos de los cuales no han sido bien caracterizados. Un pequeño porcentaje de individuos afectados tienen deleciones más cortas en la misma región. Esta situación se describe como un síndrome de supresión de genes contiguos.
Se está trabajando para identificar todos los genes que contribuyen a las características del síndrome de deleción 22q11.2. La pérdida de un gen en particular en el cromosoma 22, TBX1, es probablemente responsable de muchos de los signos característicos del síndrome (tales como defectos cardíacos, paladar hendido, rasgos faciales distintivos, pérdida de la audición, hipocalcemia y problemas de comportamiento). La pérdida de otro gen, el gen COMT, en la misma región del cromosoma 22 también puede ayudar a explicar el aumento del riesgo de problemas de conducta y enfermedades mentales. La pérdida de genes adicionales en la región eliminada probablemente contribuye a las características variadas del síndrome de deleción 22q11.2.
El gen COMT, situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q11.21), codifica 2 versiones de la enzima catecol-O-metiltransferasa. La forma más larga, denominada catecol-O-metiltransferasa unida a la membrana (COMT-MB), se produce principalmente en las células nerviosas en el cerebro. Otros tejidos, incluyendo el hígado y los riñones, producen una forma más corta de la enzima denominada catecol-O-metiltransferasa soluble (S-COMT). Esta forma de la enzima ayuda a controlar las concentraciones de ciertas hormonas. En el cerebro, la catecol-O-metiltransferasa ayuda a descomponer ciertos neurotransmisores. Catecol-O-metiltransferasa es particularmente importante en la corteza prefrontal, que organiza y coordina la información de otras partes del cerebro. Esta región está involucrada con la personalidad, la planificación, la inhibición de comportamientos, el pensamiento abstracto, la emoción y la memoria de trabajo (a corto plazo). Para funcionar de manera eficiente, la corteza prefrontal requiere la señalización por neurotransmisores como la dopamina y la norepinefrina. Catecol-O-metiltransferasa ayuda a mantener los niveles adecuados de estos neurotransmisores en esta parte del cerebro. Una pérdida de una copia del gen COMT en cada célula provoca una regulación anormal de las concentraciones de catecol-O-metiltransferasa en el cerebro. Se cree que los cambios que implican esta enzima en la corteza prefrontal aumentan el riesgo de problemas de conducta y de enfermedad mental. Sin embrago, se sabe poco acerca de la relación entre la actividad de la catecol-O-metiltransferasa y los problemas mentales y emocionales específicos característicos de esta enfermedad.
Por su parte, el gen TBX1, situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q11.21), codifica la proteína T-box 1, que actúa como un factor de transcripción. Esta proteína parece ser necesaria para el desarrollo normal de los músculos y los huesos de la cara y el cuello, las grandes arterias que bombean la sangre al exterior del corazón, las estructuras en el oído, y las glándulas tales como el timo y paratiroides. En un pequeño número de individuos afectados y sin una deleción del cromosoma 22, se cree que las mutaciones en el gen TBX1 son responsables de los signos y síntomas característicos del síndrome. Las mutaciones identificadas incluyen cambios de pares de bases en el gen TBX1 y deleciones de una pequeña cantidad de material genético del gen. Algunas de estas mutaciones reducen la cantidad de proteína T-box 1 que se produce en las células, mientras que otras alteran la función de la proteína. Estos cambios genéticos probablemente afectan a la capacidad de la proteína T-box 1 para unirse al ADN y regular la actividad de otros genes. Se cree que los cambios en el gen TBX1, debido ya sea a una mutación en el gen o una deleción de parte del cromosoma 22, son responsables de muchas de las características del síndrome de deleción 22q11.2. En concreto, una reducción en la cantidad de T-box 1 o cambios en la función normal de la proteína se asocia con defectos cardíacos, paladar hendido, rasgos faciales distintivos, pérdida de la audición, e hipocalcemia. Además, es probable que una pérdida del gen TBX1 también pueda estar asociada con problemas de comportamiento en los individuos afectados.
La herencia del síndrome de deleción 22q11.2 se considera autosómica dominante debido a que una deleción en una copia del cromosoma 22 en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Sin embargo, la mayoría de los casos de síndrome de deleción 22q11.2 no se heredan, sino que la deleción se produce con mayor frecuencia como un evento aleatorio durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. Debido a ello, las personas afectadas no suelen tener antecedentes de la enfermedad en su familia, aunque pueden transmitir la enfermedad a sus hijos. En aproximadamente el 10% de los casos, una persona con la enfermedad hereda la deleción en el cromosoma 22 del padre. En los casos heredados, otros miembros de la familia pueden verse también afectados.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI llevamos a cabo la detección de inserciones o deleciones en la región cromosómica 22q11.2, mediante PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR Real Time).
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).