Crohn, Enfermedad de …, (Crohn´s disease) - Genes ATG16L1, IL23R, IRGM y NOD2

 

La enfermedad de Crohn, también conocida como enteritis granulomatosa o colitis granulomatosa, es un proceso crónico complejo que afecta principalmente el aparato digestivo. Aunque puede afectar cualquier parte del aparato digestivo, esta enfermedad implica la inflamación anormal de las paredes intestinales, particularmente en la parte inferior del intestino delgado y el colon. Los tejidos inflamados se vuelven gruesos e hinchados, pudiéndose desarrollar úlceras en la superficie interna del intestino. La enfermedad de Crohn es una forma frecuente de enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

Aunque la enfermedad puede aparecer a cualquier edad, surge con mayor frecuencia en la adolescencia y a partir de los veinte años de edad. Las características más habituales de esta afección incluyen diarrea persistente, dolor abdominal y calambres, pérdida de apetito, pérdida de peso y fiebre. Algunas personas afectadas tienen hemorragia crónica de los tejidos inflamados en el intestino que con el tiempo puede dar lugar a anemia. En algunos casos, la enfermedad de Crohn también puede provocar problemas articulares, oculares o cutáneos. Una complicación frecuente de la enfermedad es la obstrucción intestinal debida a la inflamación o por el tejido cicatricial en las paredes intestinales. Algunos individuos afectados también desarrollan fístulas, que se producen cuando las úlceras se rompen a través de la pared intestinal.

Este proceso es debido a una combinación de factores genéticos, ambientales y de estilo de vida, muchos de los cuales son desconocidos. Los principales genes identificados cuyas variaciones dan lugar al desarrollo de la enfermedad incluyen los genes ATG16L1 (autophagy related 16 like 1), IL23R (interleukin 23 receptor), IRGM (immunity related GTPase M), y NOD2 (nucleotide binding oligomerization domain containing 2). Además, se cree que el consumo de cigarrillos duplica el riesgo de desarrollar esta enfermedad. Los estudios sugieren que la enfermedad de Crohn puede resultar de una combinación de ciertas variaciones genéticas, cambios en el sistema inmunológico, y la presencia de bacterias en el tracto digestivo. Se han identificado al menos 200 variaciones genéticas que influyen en el riesgo de desarrollar la enfermedad de Crohn. Se cree que la mayoría de estas variaciones actúan cambiando sutilmente la cantidad, el momento y la ubicación de la expresión del gen. Las variaciones genéticas conocidas representan solo un pequeño porcentaje del riesgo total de enfermedad de Crohn que se debe a factores genéticos. Otros genes identificados cuyas variaciones desempeñan un papel en el desarrollo de este proceso incluyen: HLA-DRB1, IL10, IL12B, JAK2, LRRK2, MUC2, SLC22A4, SLC22A5, STAT3 y TYK2.

El gen ATG16L1 (autophagy related 16 like 1), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q37.1), codifica una proteína de una familia mayor de proteínas que se requieren para el proceso de autofagia. Las células utilizan este proceso para reciclar partes de las células desgastadas y descomponer ciertas proteínas cuando no son necesarias. La autofagia también juega un papel importante en la apoptosis. Además, la autofagia está implicada en la respuesta inflamatoria del organismo y ayuda al sistema inmunológico a destruir algunos tipos de bacterias y virus perjudiciales. Al menos una variación en el gen ATG16L1 se asocia con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Esta mutación reemplaza el aminoácido treonina por el aminoácido alanina en la posición 300 de la proteína (Thr300Ala o T300A). Los cambios en este gen pueden afectar al proceso de autofagia, permitiendo que partes de las células desgastadas y de las bacterias perjudiciales persistan cuando debieran destruirse. Estos componentes celulares y bacterias pueden desencadenar una respuesta inapropiada del sistema inmune, lo que lleva a la inflamación crónica en las paredes intestinales y a los problemas digestivos característicos de la enfermedad.

El gen IL23R (interleukin 23 receptor), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p31.3), codifica la proteína del receptor de la interleucina-23. Esta proteína está incrustada en la membrana celular de varios tipos de células del sistema inmune, incluyendo células T, células asesinas naturales (NK), monocitos y células dendríticas. Estas células identifican las sustancias extrañas y defienden al organismo frente a infecciones y enfermedades. En la superficie celular, el receptor de la interleucina-23 interactúa con la interleucina-23. Cuando la interleucina-23 se une a su receptor, se disparan una serie de señales químicas en el interior de la célula. Estas señales promueven la inflamación y ayudan a coordinar la respuesta del sistema inmune a invasores extraños como las bacterias y los virus. Se han identificado varias mutaciones en o cerca del gen IL23R que influyen en el riesgo de desarrollar la enfermedad de Crohn. Los cambios genéticos alteran un solo aminoácido en el receptor de la interleucina- 23, sustituyendo el aminoácido arginina por el aminoácido glutamina en la posición 381 de proteína (Arg381Gln).

El gen IRGM (immunity related GTPase M), situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q33.1), codifica una proteína que juega un papel importante en el sistema inmunológico. Esta proteína está implicada en un proceso llamado autofagia, que las células utilizan para ingerir y destruir invasores extraños tales como bacterias y virus. Más concretamente, la proteína ayuda a la autofagia en células infectadas con ciertos tipos de bacterias, incluyendo Mycobacterium tuberculosis. Además de proteger a las células de la infección, la autofagia se utiliza para reciclar partes de las células desgastadas y descomponer ciertas proteínas cuando ya no son necesarias. Este proceso también juega un papel importante en la apoptosis. Se han identificado varias mutaciones cerca y en el gen IRGM que influyen en el riesgo de desarrollar la enfermedad. Estas variaciones cambian nucleótidos en regiones de ADN que pueden regular cuándo y cómo se produce la proteína. No está claro cómo estos cambios influyen en la probabilidad de desarrollar la enfermedad de Crohn. Se cree que estos cambios pueden interrumpir el proceso de autofagia, impidiendo que el sistema inmunológico destruya las bacterias perjudiciales con eficacia. Una respuesta inmune anormal a bacterias en las paredes intestinales puede conducir a la inflamación crónica y a los problemas digestivos característicos de la enfermedad.

El gen NOD2 (nucleotide binding oligomerization domain containing 2), situado en el brazo largo del cromosoma 16 (16q12.1), codifica una proteína que juega un papel importante en la función del sistema inmune. Esta proteína está activa en algunos tipos de células del sistema inmunológico (incluyendo monocitos, macrófagos y células dendríticas), que ayudan a proteger el cuerpo frente a los invasores extraños, como los virus y las bacterias. La proteína también es activa en varios tipos de células epiteliales, incluyendo las células de Paneth, que se encuentran en el revestimiento del intestino. Estas células ayudan a defender la pared intestinal frente a las infecciones bacterianas. La proteína tiene varias funciones importantes en la defensa del organismo contra los invasores externos. Está implicada en el reconocimiento de ciertas bacterias estimulando el sistema inmune para responder adecuadamente. Además, parece desempeñar un papel en el proceso de autofagia. Se han identificado más de 50 mutaciones en el gen NOD2 asociadas con un mayor riesgo de enfermedad de Crohn. La variación más frecuente (3020insC o 1007fs), da lugar a la síntesis de una proteína que es ligeramente más corta de lo normal. Otras variaciones frecuentes cambian aminoácidos individuales en la proteína. Aunque no está claro cómo estos cambios genéticos aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad de Crohn, se cree que impiden que la proteína reconozca las bacterias, permitiendo que crezcan sin control e invadan las células de la mucosa intestinal. Una respuesta inmune anormal a estas bacterias puede contribuir a la inflamación crónica y a los problemas digestivos característicos de la enfermedad.

El patrón de herencia de la enfermedad de Crohn no está claro debido a que pueden estar involucrados muchos factores genéticos y ambientales. Esta enfermedad tiende a agruparse en familias, por lo que tener un miembro de la familia afectado es un factor de riesgo importante para la enfermedad. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la enfermedad de Crohn, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ATG16L1, IL23R, IRGM, y NOD2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).