Condrodisplasia punctata rizomélica (Rhizomelic chondrodysplasia punctata) - Genes PEX7, GNPAT y AGPS
La condrodisplasia punctata rizomélica es un proceso que afecta el desarrollo normal de muchas partes del organismo, cuyas principales características incluyen anomalías esqueléticas, rasgos faciales distintivos, discapacidad intelectual y problemas respiratorios. Esta enfermedad se caracteriza por el acortamiento de los huesos de los brazos y los muslos (rizomelia). Los individuos afectados también tienen una anomalía ósea conocida como condrodisplasia punctata, que afecta al crecimiento de los huesos largos y se puede observar en las radiografías. Las personas con condrodisplasia punctata rizomélica suelen desarrollar deformidades articulares o contracturas, dando lugar a articulaciones rígidas y dolorosas. En referencia a los rasgos faciales distintivos destacan: frente prominente, hipertelorismo, hipoplasia del tercio medio facial, una nariz pequeña dirigida hacia arriba y mejillas prominentes. Además, casi todas las personas afectadas tienen cataratas, que son evidentes al nacer (congénita) o se desarrollan a comienzos de la infancia.
La condrodisplasia punctata rizomélica se asocia con un retraso considerable de desarrollo y discapacidad intelectual profunda. La mayoría de los niños afectados no alcanzan algunas habilidades como sentarse sin apoyo, alimentarse por sí mismos, o hablar con frases. Los niños afectados crecen mucho más lentamente que otros niños de su edad, y muchos también tienen convulsiones. Además son frecuentes las infecciones respiratorias recurrentes y problemas respiratorios que pueden ser potencialmente fatales. Debido a los graves problemas de salud, la mayoría de las personas con condrodisplasia punctata rizomélica sobreviven sólo en la infancia. Aunque es raro que los niños afectados vivan más allá de los 10 años, algunos individuos con características más leves de la enfermedad han sobrevivido hasta comienzos de la edad adulta.
La condrodisplasia punctata rizomélica es debida a alteraciones genéticas en los genes PEX7, GNPAT y AGPS. Se han descrito tres tipos de condrodisplasia punctata rizomélica que se distinguen por su causa genética. El tipo 1 (RCDP1), es el tipo más común y es debido a mutaciones en el gen PEX7. El tipo 2 (RCDP2), es debido a cambios genéticos en el gen GNPAT. El tipo 3 (RCDP3) tiene lugar como consecuencia de alteraciones en el gen AGPS. Estos genes están implicados en la formación y funcionamiento de los peroxisomas, que son compartimentos saculares, en el interior de las células que contienen las enzimas necesarias para descomponer muchas sustancias diferentes, incluyendo los ácidos grasos y algunos compuestos tóxicos. También son importantes para la producción de lípidos que se utilizan en la digestión y en el sistema nervioso.
El gen PEX7, situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q23.3), codifica la síntesis del factor de la biogénesis peroxisomal 7, que es parte de un grupo de proteínas de ensamblaje peroxisomal (PEX). En el interior de las células, las proteínas PEX son responsables de la incorporación de ciertas enzimas en los peroxisomas. Las enzimas en estos compartimentos descomponen muchas sustancias diferentes, incluyendo ácidos grasos y algunos compuestos tóxicos. También son importantes para la síntesis de lípidos, que se utilizan en el sistema nervioso. El factor de la biogénesis peroxisomal 7 transporta varias enzimas que son esenciales para la formación y la función normal de los peroxisomas. La más importante de estas enzimas es fosfato sintasa alquilglicerol (codificada a partir del gen AGPS). El factor de la biogénesis peroxisomal 7 también transporta el fitanoil-CoA-hidroxilasa, enzima codificada por el gen PHYH. Esta enzima ayuda a procesar un tipo de ácido graso llamado ácido fitánico, que se obtiene de la dieta. El ácido fitánico se descompone en moléculas más pequeñas que el organismo utiliza para obtener energía.
Se han descrito más de 36 mutaciones en el gen PEX7. Los cambios genéticos asociados con RCDP1, con frecuencia dan lugar a una versión completamente no funcional del factor de la biogénesis peroxisomal 7 o inhiben la codificación de esta proteína. La mutación más frecuente responsable de RCDP1 reemplaza el aminoácido leucina en la posición 292 de la proteína con una señal de parada prematura en la síntesis del factor de la biogénesis peroxisomal 7 (Leu292Ter o L292X). Esta mutación da lugar a una versión no funcional de la proteína. Las mutaciones genéticas PEX7 responsables de RCDP1 impiden que el factor de la biogénesis peroxisomal 7 transporte enzimas críticas, particularmente fosfato sintasa alquilglicerol, en los peroxisomas. La deficiencia de fosfato sintasa alquilglicerol inhibe la síntesis de plasmalógenos. Los problemas con la producción de estas moléculas de lípidos parecen ser los responsables de los signos y síntomas de RCDP1. Sin embargo, no está claro cómo la ausencia de plasmalógenos da lugar a las anomalías esqueléticas, discapacidad intelectual y otras características de este proceso.
El gen GNPAT, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42), codifica la enzima glicerofosfato O-aciltransferasa (GNPAT) o aciltransferasa dihidroxiacetona (DHAPAT). Esta enzima también se encuentra en los peroxisomas, donde es responsable de la primera etapa en la producción de los plasmalógenos. Al menos cinco mutaciones en el gen GNPAT han sido identificadas como responsables de condrodisplasia punctata rizomélica tipo 2 (RCDP2). Estas mutaciones impiden la síntesis de una enzima GNPAT funcional. La deficiencia de esta enzima interrumpe la función de los peroxisomas y reduce mucho la cantidad de plasmalógenos en el interior de las células. No está claro cómo estas alteraciones provocan el acortamiento de los huesos largos, la discapacidad intelectual, y los otros rasgos característicos de RCDP2.
El gen AGPS, se encuentra en el brazo largo del cromosoma 2 (2q31.2) y codifica la enzima fosfato sintasa alquilglicerol. En el interior de los peroxisomas, esta enzima es responsable de un paso crítico en la síntesis lipídica de plasmalógenos. Los plasmalógenos son abundantes en la mielina que cubre las células nerviosas, y se cree que ayudan a proteger las células del estrés oxidativo. Los plasmalógenos también pueden desempeñar papeles importantes en las interacciones entre lípidos y proteínas, la transmisión de señales químicas en las células, y la fusión de las membranas celulares.
Se han encontrado al menos tres mutaciones en el gen AGPS en las personas con condrodisplasia punctata rizomélica tipo 3 (RCDP3). Estas mutaciones cambian grupos de aminoácidos en la enzima fosfato sintasa alquilglicerol, modificando la estructura de la enzima y disminuyendo notablemente su actividad. Una deficiencia de fosfato sintasa alquilglicerol funcional interrumpe la función de los peroxisomas y reduce intensamente la cantidad de plasmalógenos en el interior de las células. No está claro cómo estas alteraciones provocan el acortamiento de los huesos largos, o la discapacidad intelectual y los otros rasgos característicos de la RCDP3.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas a condrodisplasia punctata rizomélica tipos 1, 2 y 3, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PEX7, GNPAT y AGPS, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).