Angioedema hereditario tipos I, II y III (Edema angioneurótico hereditario; Deficiencia de C1 inhibidor) Hereditary Angioedema types I, II, and III (Hereditary Angioneurotic Edema; C1 Inhibitor Deficiency) - Genes SERPING1 y F2.

El angioedema, o edema angioneurótico hereditario (HANE: Hereditary Angioneurotic Edema), es una enfermedad  que se caracteriza por episodios de hinchazón en labios, cara, tracto intestinal o vías aéreas. La afectación intestinal se manifiesta con hinchazón abdominal, náuseas y vómitos. El edema en las vías respiratorias puede afectar a la respiración, provocando obstrucciones de las vías aéreas. Aproximadamente el 30% de los pacientes pueden presentar un exantema no pruriginoso denominado “Erythema marginatum”. Estos episodios pueden desencadenarse por pequeños traumatismos, pero a veces no se conoce el motivo desencadenante. Se han diferenciado tres tipos de angioedema, tipo I, II y III, según la causa genética subyacente y la concentración de sanguínea de la proteína C1 inhibidor (C1INH). El tipo I es el más frecuente (85% de los casos), seguido del tipo II (15%), y del tipo III (muy raro).

Los angioedemas tipos I y II, se deben a mutaciones en el gen SERPING1 (Serpin peptidase Inhibitor clade G –C1 inhibitor-, member 1; antes Serin –or cystein- proteinase inhibitor clade G –C1 inhibitor-, member 1), situado en brazo largo del cromosoma 11 (11q12.1). Este gen codifica la proteína C1 inhibidor (C1INH), que controla la inflamación bloqueando la actividad de las proteínas que la promueven.

Se han identificado más de 250 mutaciones en el gen SERPING1. Las mutaciones que causan el tipo I provocan una reducción en la concentración sanguínea de C1INH, mientras que las mutaciones que dan lugar al tipo II se producen generalmente en el exón 8 del gen SERPING1 y dan lugar a la codificación de una proteína C1INH alterada, que no funciona con normalidad. Sin las concentraciones, o la función adecuada de C1INH, se generan cantidades excesivas de un péptido vasoactivo denominado bradiquinina. Además, no se inhibe la acción de la fracción C1s del sistema del complemento, principal función de C1INH. La fracción C1s se genera a partir del componente C1 del sistema del complemento, cuando se activa la vía clásica, tras la interacción de los anticuerpos con sus antígenos correspondientes. Como consecuencia, se generan cantidades excesivas de las fracciones C3a y C5a que poseen efecto vasoactivo. La proteína C1INH también bloquea a la calicreína plasmática y al factor XII activado (XIIa). Ambos, calicreína y factor XIIa, participan en la formación de bradiquinina, la proteína que promueve el aumento de permeabilidad vascular existente en los fenómenos inflamatorios, gracias al aumento de salida de líquidos al espacio extravascular a través de las paredes de los vasos sanguíneos. Cuando no existe suficiente síntesis de C1INH, o su función está alterada, no se inhibe la calicreína plásmática, ni se bloquea el factor XIIa. El acúmulo de líquido extravascular, por cualquiera de los elementos citados, provoca los episodios de hinchazón (edema).

El angioedema tipo III (muy raro), se debe a mutaciones en el gen F2, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q35.3). Este gen codifica la síntesis de la proteína factor XII de la coagulación. El factor XII de la coagulación, cuando se activa (factor XIIa), además de participar en la coagulación sanguínea, es un estimulador de la inflamación, participando en la generación de bradiquinina. Para ello, el factor XIIa actúa sobre la proteína plasmática precalicreína, transformándola en calicreína, y ésta genera la producción de bradiquinina. Se han identificado al menos 2 mutaciones en el gen F2 en las personas con angioedema tipo III. Estas mutaciones cambian aminoácidos en el factor XII, lo que aumenta la actividad de la proteína. Como consecuencia, se genera mayor cantidad de bradiquinina, que a su vez es causante de inflamación a través del aumento de la permeabilidad vascular.

Estos procesos tienen una herencia autosómica dominante, lo cual implica que una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para provocar la alteración. En algunos los afectados heredan la mutación de uno de sus progenitores, pero otros son debidos a mutaciones nuevas que aparecen en individuos sin historia genética familiar de la enfermedad. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con angioedema, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SERPING1 (angioedemas tipos I y II) y F2 (angioedema tipo III), respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).