Disgenesia gonadal XX; Síndrome de Chapelle; Varón XX (Gonadal dysgenesis XX) - Gen SRY
La disgenesia gonadal XX, se caracteriza por una falta de correlación entre el fenotipo sexual manifestado –masculino- y el genotipo –XX, femenino-. Los pacientes se diferencian fenotípicamente en dos grupos: uno de ellos muestra normalmente un fenotipo masculino normal, y se caracteriza por un desarrollo completo de las gónadas como testículos sin presencia de tejido ovárico y, en el otro, se agrupan individuos con presencia simultánea de tejidos testiculares y ováricos en las gónadas del mismo sujeto, ya sea por separado o, más comúnmente, de forma conjunta (ovotestis). Los individuos de este último grupo tienen generalmente genitales externos e internos ambiguos en función de la cantidad de tejido testicular funcional presente en las gónadas. En el primer grupo, no obstante, el fenotipo varía desde un desarrollo completo normal masculino –más habitual- a un desarrollo incompleto, como micropene, hipospadias y criptorquídea.
La diferenciación del sexo durante la etapa embrionaria es consecuencia del desarrollo de las crestas gonadales indiferenciadas para formar los testículos o los ovarios. El cromosoma Y de los mamíferos contiene un gen, conocido como TDF (Testis Determing Factor), que se requiere para la formación de los testículos y, por tanto, para una diferenciación sexual masculina normal. En ausencia del cromosoma Y las gónadas fetales siguen el desarrollo sexual de la mujer. La proteína codificada por el gen SRY se equiparó con el TDF, siendo, por tanto, la
responsable del inicio en la determinación del sexo masculino mediante la activación del gen responsable de la sustancia inhibidora mulleriana (MIS).
El gen SRY, que se localiza normalmente en la región distal del brazo corto del cromosoma Y (Yp11.3), codifica una proteína denominada proteína de la región Y determinante del sexo, un factor de transcripción de 204 aminoácidos miembro del grupo de alta movilidad (HMG: High Movility Group), que se encuentra implicado en la mediación de la unión de proteínas al ADN, lo que sugiere alguna función reguladora. De hecho, se cree que puede ejercer la función de un factor de arquitectura modular de la cromatina local, de forma que se responsabiliza de la formación de la maquinaria transcripcional, regulando la expresión de genes implicados en la diferenciación sexual. Específicamente, esta proteína inicia procesos que hacen que un feto desarrolle gónadas masculinas (testículos) e inhibe el desarrollo de las estructuras reproductivas femeninas (útero y trompas de Falopio).
Se ha encontrado, sin embargo, en el cromosoma X en más del 90% de los pacientes masculinos con genotipo XX sin ambigüedad sexual y en un 10% de los varones XX con presencia simultánea de tejidos testiculares y ováricos en las gónadas. La presencia de un fragmento de cromosoma Y en el brazo corto del cromosoma X se explica a través de un intercambio desigual entre las regiones homólogas de los brazos cortos de los cromosomas X (Xp) e Y (Yp) durante la división meiótica paterna. Se han descrito un par de casos de varones con genotipo XX y presencia del gen SRY en cromosomas autosómicos (cromosoma 1 y cromosoma 16). La variabilidad fenotípica en los afectados por la disgenesia gonadal XX puede estar motivada por la inactivación diferencial del gen SRY en el cromosoma X o por la presencia de mutaciones puntuales o microdeleciones que influyen en la expresión de SRY.
Generalmente, la disgenesia gonadal XX no se hereda, por lo que se produce en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Estos casos son debidos a nuevas mutaciones que se producen durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas condisgenesia gonadal XX, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen SRY, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).