Hidroxilasa, Deficiencia de 21- …; Hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa (21-hydroxylase deficiency; Congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency) - Gen CYP21A2
La esteroidogénesis suprarrenal es un proceso complejo en el que se encuentran involucradas diversas enzimas que actúan coordinadamente sobre el colesterol, determinando la síntesis de glucocorticoides y mineralcorticoides. La hiperplasia adrenal congénita es un conjunto de alteraciones de la esteroidogénesis suprarrenal que provocan una disminución en la biosíntesis de cortisol que causa un incremento compensatorio de la secreción de la hormona corticotrópica (ACTH). El incremento de la concentración de ACTH estimula la biosíntesis de esteroides, por lo que conlleva un incremento de la síntesis de aquellos esteroides previos al bloqueo, es decir, de aquellos cuya síntesis no se ve alterada por las deficiencias enzimáticas causantes de la hiperplasia adrenal congénita, que causan una diversidad de cuadros clínicos dependientes del déficit de cortisol y hormonas distales al bloqueo y del exceso de hormonas y metabolitos proximales al bloqueo.
Se han descrito tres tipos de deficiencia de 21-hidroxilasa. Dos tipos son formas clásicas, conocidas como la forma clásica eliminadora de sal, la más grave, que representa aproximadamente el 75% de los casos, y la forma clásica virilizante simple. El tercer tipo se denomina el tipo no clásico. Tanto los varones como las mujeres, con las formas clásicas de la deficiencia de 21-hidroxilasa suelen presentar un período de crecimiento rápido temprano, pero su estatura adulta final es generalmente más baja que la de otros miembros de su familia. Además, los individuos afectados pueden tener una disminución de la fertilidad. Otros rasgos característicos de las formas clásicas pueden incluir en las mujeres hirsutismo, menstruación irregular, genitales ambiguos y calvicie de patrón masculino. Además, los recién nacidos con el tipo de eliminación de sal pueden presentar inapetencia, pérdida de peso, deshidratación y vómitos. Por su parte, las mujeres con el tipo no clásico de la deficiencia de 21-hidroxilasa tienen genitales femeninos normales. A medida que las mujeres afectadas se hacen mayores, pueden presentar hirsutismo, calvicie de patrón masculino, menstruación irregular, y disminución de la fertilidad. Los varones con el tipo clásico pueden presentar un crecimiento de la barba precoz y testículos pequeños. Algunos individuos con este tipo de deficiencia de 21-hidroxilasa no tienen síntomas de la enfermedad.
La hiperplasia adrenal congénita está provocada en el 90% de los casos por una deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa (21-OH), denominada actualmente P450c2. La manifestación clínica del déficit P450c21 se expresa por grados variables de deficiencia de cortisol y de aldosterona,lo que induce al incremento de los niveles de ACTH y a la estimulación de la esteroidogénesis suprarrenal que, debido al bloqueo enzimático deriva hacia la síntesis de andrógenos. En los casos de ausencia de función del citocromo (forma clásica perdedora de sal), los individuos presentan crisis de pérdida de sal y virilización genital neonatal, dando lugar a ambigüedad genital en los neonatos de sexo femenino. En otros casos, el déficit es menos grave y puede manifestarse únicamente por virilización (forma clásica virilizante simple) o, en los mejores casos, por hiperandrogenismo tardío (forma no clásica).
La deficiencia de la enzima P450c21 se produce como consecuencia de numerosas alteraciones genéticas en el gen que la codifica, CYP21A2, localizado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). La enzima 21-hidroxilasa, es parte de la familia de enzimas del citocromo P450. Esta enzima se encuentra en las glándulas suprarrenales, donde desempeña un papel en la producción de cortisol y de aldosterona. El cortisol tiene numerosas funciones, tales como el mantenimiento de las concentraciones de azúcar en la sangre, protegiendo al organismo del estrés, y la supresión de la inflamación. La aldosterona, es denominada en ocasiones la hormona retenedora de sal, ya que regula la cantidad de sal retenida por los riñones. La retención de sal afecta a las concentraciones de líquido en el organismo y la presión arterial.
Se han identificado más de 100 mutaciones en el gen CYP21A2 responsables de deficiencia de 21-hidroxilasa. En más del 80% de los casos se producen conversiones de inactivación génica, aunque cualquier tipo de modificación puede ser la responsable de la afección. Otras mutaciones cambian aminoácidos en la enzima 21-hidroxilasa o eliminan o insertan fragmentos de ADN en el gen CYP21A2. En la mayoría de los casos de la forma clásica perdedora de sal (40-70%, dependiendo de la población), los individuos presentan las mutaciones R357W y Q319X, alteraciones del splicing (corte y unión) a nivel del intrón 2 o bien deleciones parciales o totales del gen. En los individuos con la forma virilizante simple las alteraciones más habituales detectadas en la práctica clínica han sido, entre otras, I173N y V282L. Todos los tipos de deficiencia de 21-hidroxilasa interfieren con la producción de cortisol y de aldosterona. Las sustancias que se utilizan habitualmente para formar estas hormonas se acumulan en las glándulas suprarrenales y se convierten en andrógenos. La producción excesiva de andrógenos da lugar a las anomalías del desarrollo sexual en personas con deficiencia de 21-hidroxilasa.
La caracterización molecular de las diversas formas en las que se presenta la hiperplasia adrenal congénita –véanse Hiperplasia Adrenal Congénita provocada por deficiencia de 11-β-hidroxilasa e Hiperplasia Adrenal Congénita provocada por deficiencia de 17-α-hidroxilasa- puede orientar su diagnóstico y posibilita el consejo genético racional de los pacientes y familiares de las formas más graves de la enfermedad. Además, las técnicas moleculares y de secuenciación permiten realizar el diagnóstico genético prenatal mediante métodos más precoces, lo que permite un tratamiento más precoz y un mayor ajuste del tratamiento individualizado, necesario en todo caso para normalizar la velocidad de crecimiento y otras alteraciones provocadas por esta patología. De hecho, el diagnóstico prenatal permite iniciar el tratamiento antes de la semana 7 de gestación, en la que ocurre la diferenciación de los genitales externos, con una notable mejora de la eficiencia del tratamiento.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con deficiencia de 21-hidroxilasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen CYP21A2, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).