X Frágil, Síndrome del…, (Fragile X syndrome) - Gen FMR1

El síndrome del X frágil es un proceso genético asociado a una serie de problemas de desarrollo, incluyendo problemas de aprendizaje y deterioro cognitivo. Las personas afectadas suelen tener retraso en el desarrollo del habla y del lenguaje que se hace evidente aproximadamente a los 2 años de edad. La mayoría de los varones afectados manifiestan de discapacidad intelectual leve a moderada, mientras que cerca de un tercio de las mujeres afectadas son personas con discapacidad intelectual. Los niños con síndrome del X frágil también pueden manifestar ansiedad y comportamiento hiperactivo tales como inquietud o acciones impulsivas. Estos individuos pueden tener alteración por déficit de atención (ADD), que incluye un deterioro de la capacidad para mantener la atención y dificultad para concentrarse en tareas específicas. Alrededor de un tercio de los individuos afectados tienen características de alteraciones del espectro autista que afectan la comunicación y la interacción social. Además, aproximadamente el 15 % de los varones y el 5 % de las mujeres afectadas presentan convulsiones.

La mayoría de los varones y la mitad de las mujeres con síndrome del X frágil tienen rasgos físicos característicos que se hacen más evidentes con la edad. Estas características incluyen una cara larga y estrecha, orejas grandes, una mandíbula y frente prominente, dedos inusualmente flexibles, pies planos, y en los varones macroorquidismo después de la pubertad.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen FMR1, ubicado en el brazo largo del cromosoma X (Xq27.3). La proteína codificada por este gen, la FMRP, se expresa en muchos tipos celulares, pero especialmente en las neuronas. Su función es poco conocida todavía, pero se ha visto que tiene capacidad de unión a determinados mRNA y que se encuentra envuelta en el tráfico de mRNA desde el núcleo al citoplasma.

Más del 99% de mutaciones en el gen FMR1 son expansiones de una secuencia de tres nucleótidos repetitiva (CGG) en la región no traducida 5´ del gen, anterior al primer exón. En los alelos normales el número de repeticiones oscila entre 6 y unas 50-55. En los alelos propios del síndrome del X frágil el número de repeticiones se repite generalmente de 200 a más de 1.000, lo que provoca la hipermetilación de esta región y del promotor, que se encuentra adyacente, inactivándolos y ocasionando, por tanto, la pérdida de la expresión de la proteína FMRP. Sin embargo, esta mutación no es espontánea, sino que evoluciona a lo largo de las generaciones, incrementando el número de repeticiones del triplete progresivamente. Es decir, las mutaciones completas –causantes del síndrome del X frágil- surgen a partir de alelos “premutados” (entre 59 y 200 repeticiones del triplete CGG) a partir de la transmisión del alelo materno (no ocurre lo mismo con la transmisión del alelo paterno). Este proceso se conoce como “anticipación genética”.

Menos del 1 % de todos los casos de síndrome del X frágil son debidos a otros cambios en el gen FMR1. Las mutaciones pueden eliminar parte o la totalidad del gen o cambiar uno de los aminoácidos que se utilizan para codificar la FMRP. Estos cambios genéticos alteran la forma tridimensional de la proteína o inhiben la codificación de proteínas. Una ausencia o deficiencia de FMRP interrumpe las funciones normales de las células nerviosas y, en consecuencia, el sistema nervioso, causando graves problemas de aprendizaje, discapacidad intelectual, y las otras características del síndrome del X frágil.

Este proceso se hereda con un patrón dominante ligado al cromosoma X. La herencia se considera dominante debido a que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la alteración. Dominante ligada a X significa que en las mujeres (que tienen dos cromosomas X), una mutación en una de las dos copias de un gen en cada célula es suficiente para expresar el proceso. En los varones (que tienen un solo cromosoma X), una mutación en la única copia de un gen en cada célula expresa la alteración. En la mayoría de los casos, los varones presentan síntomas más graves de la enfermedad que las mujeres.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección del número de repeticiones de la secuencia repetitiva CGG en la región 5´del gen FMR1 en búsqueda de mutaciones completas asociadas al síndrome del X frágil, así como la identificación de “premutaciones” y de la presencia/ausencia de la secuencia AGG posiblemente relacionada con la predisposición a la expansión de las premutaciones. Para ello, amplificamos por PCR con unos primers específicos y procedemos seguidamente a la secuenciación del amplificado.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre). En caso de diagnóstico prenatal, líquido amniótico o vellosidades coriónicas.