Von Hippel-Lindau, Síndrome de ..., (Von Hippel-Lindau syndrome) - Gen VHL

El síndrome de Von Hippel-Lindau es un proceso hereditario en la que los afectados presentan una elevada predisposición al desarrollo de tumores en distintos órganos: hemangioblastoma múltiple en sistema nervioso central (SNC), médula y retina; carcinoma de células claras en riñón, feocromocitoma –véase Feocromocitoma – genes VHL, NF1, MEN2, SDHB, SDHC y SDHD-, tumor pancreático neuroendocrino, tumor del saco endolinfático, quistes renales, hepáticos y pancreáticos. El hemangioblastoma es la lesión más frecuente en este síndrome. Pese a ser benigno y de crecimiento lento es la principal causa de muerte, ya que el acceso para una posible intervención quirúrgica no es siempre posible. Este es, entre otros, uno de los principales motivos para la detección precoz mediante análisis genético en individuos sanos con antecedentes familiares.

Los síntomas clínicos dependen de la ubicación del tumor. En los hemangioblastomas del SNC los síntomas varían en función de la localización exacta. Los tumores infratentoriales suelen ocasionar cefalea, ataxia, vértigo y vómitos; en el hemangioblastoma espinal suele existir dolor, disfunción vesical e intestinal, pérdida sensorial y motora de las extremidades, disfunción vesical e hipotensión ortostática. El 20% de los pacientes tienen producción tumoral de eritropoyetina y presentan policitemia. El hemangioblastoma retinal puede ser la primera manifestación del síndrome de Von Hippel-Lindau y puede surgir durante la infancia. Los síntomas iniciales son pérdida de agudeza visual y, en caso de no detectarse precozmente mediante análisis molecular, evoluciona a desprendimiento de retina, hemorragias, glaucoma, cataratas y ceguera. Los síntomas que suelen acompañar a la feocromocitoma son taquicardia, diaforesis y cefalea; los del tumor pancreático se manifiestan mediante ictericia obstructiva y dolor abdominal; el tumor del saco endolinfático (presente en alrededor el 10% de las personas con síndrome de Von Hippel-Lindau) se manifiesta clínicamente por la pérdida progresiva de audición, tinnitus, vértigo y parálisis facial y/o de las cuerdas vocales. Por su parte, el carcinoma de células claras en riñón suele ser asintomático.

El síndrome de Von Hippel-Lindau se debe a mutaciones en el gen supresor de tumores VHL, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.3). Este gen codifica una proteína que actúa como parte de un complejo denominado VCB-CUL2. Este complejo dirige otras proteínas a ser degradadas por la célula cuando ya no son necesarias. Uno de los objetivos del complejo VCB-CUL2 es una proteína denominada factor inducible por hipoxia 2-alfa (HIF-2α). HIF-2α es una subunidad del complejo HIF, que desempeña un papel crítico en la homeostasis del oxígeno. HIF controla varios genes implicados en la división celular, la formación de nuevos vasos sanguíneos, y la producción de eritrocitos. Además, es el principal regulador de la hormona eritropoyetina, que controla la producción de eritrocitos. La función del complejo HIF es particularmente importante cuando las concentraciones de oxígeno son más bajas de lo normal (hipoxia). Sin embargo, cuando está disponible el oxígeno adecuado, el complejo VCB-CUL2 provoca que HIF se acumule de manera inapropiada en las células. La proteína VHL probablemente juega un papel en otras funciones celulares, incluyendo la regulación de otros genes y el control de la división celular. Sobre la base de esta función, la proteína VHL se clasifica como un supresor de tumores, lo que significa que evita que las células crezcan y se dividan demasiado rápidamente o de forma incontrolada. La proteína VHL también está involucrada en la formación de la matriz extracelular, que proporciona soporte estructural a los tejidos.

Se han identificado más de 370 mutaciones heredadas en el gen VHL en las personas con síndrome de von Hippel-Lindau. Las mutaciones del gen VHL asociadas a este síndrome  inhiben la codificación de proteína VHL o dan lugar a la codificación de una versión anormal de la proteína. La inactivación de la proteína pVHL, como consecuencia de mutaciones en la secuencia que la codifica, provoca la alteración de estos procesos e induce al desarrollo de tumores muy vascularizados. Generalmente, su inactivación causa sobreexpresión del Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF: Vascular Endotelial Grow Factor), del Factor de Transformación del Crecimiento (FTC), del HIF y de la eritropoyetina. Todo ello genera numerosas anomalías en la matriz extracelular, en la diferenciación y control del ciclo celular que generan alteraciones en la angiogénesis y la vascularización que inducen a formación de tumores.

La búsqueda de mutaciones asociadas al síndrome de Von Hippel-Lindau puede ser muy útil, sin resultar excesivamente costosa dado el pequeño tamaño del gen VHL, especialmente en casos con antecedentes familiares –también en ausencia de síntomas- o en pacientes sin historia familiar previa, pero con síntomas o lesiones características. La confirmación a los enfermos portadores de mutaciones en el gen VHL permite su vigilancia continua y específica, así como la elucidación de la predisposición individual al desarrollo de cada tipo de tumor asociado al síndrome de Von Hippel-Lindau.

Las mutaciones en el gen VHL se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar tumores y quistes. La mayoría de las personas con síndrome de von Hippel-Lindau heredan una copia alterada del gen de un padre afectado. Sin embargo, en aproximadamente el 20 % de los casos, el gen alterado es debido a una nueva mutación que se produce durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo. A diferencia de otros procesos autosómicos dominantes, en los que una copia alterada de un gen en cada célula es suficiente para expresar la alteración, deben alterarse dos copias del gen VHL para desencadenar el desarrollo de un tumor y la formación de quistes en el síndrome de von Hippel-Lindau. Una mutación en la segunda copia del gen VHL se produce durante la vida de una persona en ciertas células en órganos tales como el cerebro, la retina y los riñones. Las células con dos copias alteradas de este gen inhiben la codificación de proteína VHL funcional, lo que permite el desarrollo de tumores y quistes. Casi todas las personas que heredan una mutación VHL, adquieren con el tiempo una mutación en la segunda copia del gen en algunas células, dando lugar a las características del síndrome de von Hippel-Lindau.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con síndrome de Von Hippel-Lindau, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen VHL, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).