Trombocitosis esencial -Trombocitemia esencial- (Essential thrombocythemia) - Genes CALR, JAK2, MPL, TET2 y THPO.
La Trombocitemia esencial es una alteración caracterizada por un aumento del número de plaquetas. Si bien algunas personas con esta afección no tienen síntomas, otras desarrollan problemas asociados con el exceso de plaquetas. La trombosis es frecuente en personas que padecen esta alteración, causando muchos de los signos y síntomas de ella. Los coágulos que bloquean el flujo sanguíneo al cerebro pueden causar accidentes cerebro-vasculares o episodios isquémicos transitorios. La trombosis puede causar embolia pulmonar y disnea. Otro de los síntomas es la sangría anormal, lo que ocurre con más frecuencia en las personas con un número muy elevado de plaquetas. Las personas afectadas pueden tener hemorragias nasales, hemorragias de las encías, o hemorragias gastrointestinales. Otros signos y síntomas de la trombocitemia esencial incluyen esplenomegalia, debilidad, cefaleas o una sensación en la piel de quemaduras, parestesias o prurito. Algunas personas tienen episodios de dolor intenso, enrojecimiento y eritromelalgia, que ocurren habitualmente en las manos y los pies.
Este proceso es debido a mutaciones en los genes CALR, JAK2, MPL, TET2 y THPO, siendo CALR y JAK2 los que tienen mutaciones con mayor frecuencia.
El gen CALR, situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.3-p13.2), codifica la proteína calreticulina. Esta proteína se encuentra en varias partes de la célula, incluyendo el interior del retículo endoplasmático (RE), el citoplasma, y en la superficie externa de la célula. El retículo endoplásmico está involucrado en el procesamiento y el transporte de proteínas, y dentro de esta estructura, la calreticulina asegura el correcto plegamiento de las proteínas recién formadas. El RE es también una ubicación de almacenamiento para los iones de calcio, y la calreticulina está involucrada en el mantenimiento de las concentraciones adecuadas de iones de calcio en esta estructura. A través de la regulación del calcio y de otros mecanismos, se cree que la calreticulina ejerce un control de la actividad de los genes, la proliferación y la migración de las células, la adhesión, y la apoptosis. La función de esta proteína es importante para la función del sistema inmunológico y la curación de heridas. Las mutaciones somáticas en el gen CALR eliminan o añaden pequeñas cantidades de material genético a una región del exón 9 de este gen. Estos cambios genéticos conducen a la producción de calreticulina con una secuencia diferente aminoácidos en un extremo. Las mutaciones somáticas en el exón 9 del gen CALR también se asocian con fibrosis.
El gen JAK2, situado en el brazo corto del cromosoma 9 (9p24), codifica una proteína que promueve el crecimiento y la proliferación de las células. Las mutaciones en el gen JAK2 hacen que se produzca una proteína que parece mejorar la supervivencia de la célula y aumentar la producción de células sanguíneas, por lo que es más propensa la formación de coágulos sanguíneos. Además, la sangre fluye más lentamente en todo el organismo, lo que impide que los órganos reciban suficiente oxígeno. La mutación más común (Val617Phe o V617F) sustituye el aminoácido valina por el aminoácido fenilalanina en la posición 617 en la proteína. Esta mutación se encuentra en aproximadamente la mitad de las personas con trombocitopenia esencial. Un pequeño número de individuos afectados tienen una mutación somática en el exón 12 del gen JAK2.
El gen MPL, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p34), codifica la proteína del receptor de trombopoyetina, que promueve el crecimiento y la proliferación de las células. Este receptor es especialmente importante para la proliferación de los megacariocitos, implicados en la coagulación sanguínea. Las mutaciones en el gen MPL provocan la sustitución del aminoácido serina por el aminoácido asparragina en la posición 505 en la proteína (Ser505Asn o S505N). Los cambios de aminoácidos en la posición 505 o 515 conducen a la sobreproducción de megacariocitos anormales y a un aumento del número de plaquetas. El exceso de plaquetas puede causar trombosis, lo que conduce a muchos signos y síntomas de la trombocitemia esencial. Las mutaciones en el gen MPL causan también la llamada trombocitopenia amegacariocítica congénita (CAMT). Esta alteración comienza en la infancia y se caracteriza por un bajo número de megacariocitos (megakaryocytopenia) y plaquetas (trombocitopenia). CAMT puede conducir a un deterioro de la función de la médula ósea (insuficiencia de la médula ósea).
El gen TET2, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q24), codifica una proteína cuya función se desconoce. Basándose en la función de las proteínas similares, los investigadores creen que la proteína TET2 participa en la regulación del proceso de transcripción, que es el primer paso en la producción de proteínas. Las mutaciones somáticas en el gen TET2 están relacionadas con la policitemia vera, un trastorno caracterizado por la producción incontrolada de eritrocitos. Otras mutaciones del gen TET2, están asociadas con ciertos tipos de neoplasias de las células sanguíneas (leucemia) y una enfermedad de la sangre y la médula ósea denominada síndrome mielodisplásico.
El gen THPO, situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q27), codifica la proteína trombopoyetina que promueve el crecimiento y la proliferación de las células. Esta proteína se une al receptor de la trombopoyetina activándolo y estimulando varias vías de señalización que transmiten señales químicas desde el exterior de la célula al núcleo celular. Estas vías son importantes para controlar la producción de células sanguíneas. Las mutaciones en el gen THPO, provocan sobreproducción de megacariocitos y aumento del número de plaquetas, pudiendo causar trombosis.
La mayoría de los casos de trombocitosis esencial -trombocitemia esencial- no se heredan. Esta alteración se debe a mutaciones genéticas producidas en las primeras etapas de la formación de las células sanguíneas después de la concepción. Con menos frecuencia, la alteración se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar el trastorno. Cuando se hereda, la afección se denomina trombocitosis esencial familiar.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la trombocitosis esencial -trombocitemia esencial-, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CALR, JAK2, MPL, TET2 y THPO, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).