5-fluoruracilo, Toxicidad a ...; Deficiencia de dihidropirimidinasa; Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (Dihydropyrimidinase deficiency; Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency) - Genes DPYS y DPYD.
El 5-fluoruracilo (5-FU) es uno de los agentes quimioterapéuticos más empleados para el tratamiento de tumores ginecológicos, adenocarcinomas de origen gastrointestinal, cáncer de mama, próstata, cabeza y cuello. El modo de acción de 5-FU consiste en la inhibición, mediante unión irreversible, de la timidilato sintasa, que es una enzima esencial para la síntesis de nucleótidos de timina. De esta forma, se impide la síntesis de timina y, con ello, la replicación del ADN, inhibiendo la división celular y, por tanto, el crecimiento tumoral.
La toxicidad a 5-fluoruracilo puede ser debida a alteraciones en los genes DPYS y DPYD. Los cambios en estos genes dan lugar a una deficiencia de dihidropirimidinasa y de dihidropirimidina deshidrogenasa, respectivamente. Las personas con deficiencia de dihidropirimidinasa y de dihidropirimidina deshidrogenasa, pueden ser vulnerables a reacciones tóxicas graves y potencialmente fatales a determinados fármacos denominados fluoropirimidinas que se utilizan para tratar el cáncer, entre ellos el 5-fluorouracilo y la capecitabina. Estos medicamentos no pueden descomponerse de manera eficiente y pueden acumularse hasta concentraciones tóxicas en el organismo, dando lugar a reacciones a medicamentos, problemas gastrointestinales, alteraciones sanguíneas, y otros signos y síntomas. Específicamente, la toxicidad a las fluoropirimidinas puede provocar inflamación intensa y ulceración de la mucosa del tracto gastrointestinal, lo que puede dar lugar a los signos y síntomas que incluyen úlceras bucales, dolor abdominal, hemorragias, náuseas, vómitos y diarrea. Además, la toxicidad a este tipo de medicamentos también puede provocar neutropenia, con el consiguiente riesgo de infecciones, y trombocitopenia, que afecta la coagulación sanguínea y puede se causa de hemorragias. Otros signos y síntomas pueden incluir enrojecimiento, hinchazón, entumecimiento y descamación de la piel en las palmas de las manos y plantas de los pies, dificultad para respirar y pérdida de cabello.
Además, de la vulnerabilidad a reacciones tóxicas frente a fluoropirimidinas, los individuos con deficiencia de dihidropirimidinasa y de dihidropirimidina deshidrogenasa pueden presentar problemas neurológicos y gastrointestinales. Las anomalías neurológicas que se producen con mayor frecuencia incluyen discapacidad intelectual, convulsiones e hipotonía o hipertonía. Además, los individuos afectados pueden presentar microcefalia y comportamientos autistas que afectan a la comunicación y la interacción social. Por su parte, los problemas gastrointestinales asociados incluyen reflujo gastroesofágico y vómitos cíclicos. Igualmente, estos individuos pueden tener atrofia de las vellosidades que recubren el intestino delgado, lo que puede conducir a la dificultad para absorber los nutrientes de los alimentos y, por consiguiente, a un retraso del crecimiento.
El gen DPYS, situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q22), codifica la enzima dihidropirimidinasa, implicada en la degradación de pirimidinas, componentes básicos del ADN y ARN. Específicamente, la enzima dihidropirimidinasa está involucrada en la segunda, de las tres etapa del proceso de metabolización de las pirimidinas. Esta etapa abre las estructuras en forma de anillo de las moléculas dihidrotimina 5,6 y dihidrouracilo 5,6 para que puedan ser degradadas. Además, la enzima dihidropirimidinasa también ayuda a descomponer las fluoropirimidinas que se utilizan para tratar el cáncer. Se han identificado al menos 23 mutaciones en el gen DPYS en las personas con deficiencia de dihidropirimidinasa. Estos cambios genéticos reducen o eliminan la función de la enzima dihidropirimidinasa. Como consecuencia, la enzima es incapaz de iniciar la descomposición de dihidrotimina 5,6 y dihidrouracilo 5,6, por lo que se acumulan cantidades excesivas de estas moléculas en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo y se liberan en la orina. La relación entre la incapacidad para descomponer dihidrotimina 5,6 y dihidrouracilo 5,6 y las características específicas de la enfermedad es poco clara. Una reducción de la producción de estas moléculas puede alterar su función en el sistema nervioso, dando lugar a problemas neurológicos en algunas personas con deficiencia de dihidropirimidinasa. Además, debido a que los fármacos fluoropirimidinas se descomponen por el mismo proceso de tres etapas que las pirimidinas, la deficiencia de la enzima dihidropirimidinasa puede dar lugar a una acumulación tóxica de fluoropirimidinas. Sin embargo, se desconoce por qué algunas personas con deficiencia de dihidropirimidinasa no desarrollan problemas de salud relacionados con la enfermedad. Otros factores genéticos y ambientales probablemente ayudan a determinar los efectos de esta enfermedad.
Por su parte, el gen DPYD, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p22), codifica la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa, que está implicada en la degradación de moléculas de uracilo y timina. Específicamente, la dihidropirimidina deshidrogenasa está implicada en la primera etapa en la degradación de las pirimidinas. Esta enzima convierte el uracilo a 5,6-dihidrouracilo y la timina a 5,6-dihidrotimina. Las moléculas que se crean cuando se descomponen las pirimidinas son excretadas por el organismo o utilizadas en otros procesos celulares. Se han identificado más de 50 mutaciones en el gen DPYD en las personas con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa. Estas mutaciones dan lugar a una deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa funcional. Como consecuencia, se altera la degradación de uracilo y timina, lo que provoca un exceso de estas moléculas en la sangre, la orina y el líquido cefalorraquídeo. No está claro cómo el exceso de uracilo y timina están relacionados con los signos y síntomas de la deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa específicos. Dado que los fluoropirimidinas también son degradadas por la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa, la deficiencia de esta enzima conduce a la acumulación del fármaco lo que provoca toxicidad.
La detección de mutaciones en los genes DPYS y DPYD permite la identificación de pacientes de riesgo y la búsqueda de tratamientos antineoplásicos alternativos a 5-FU, evitando con ello los riesgos asociados a este fármaco en los individuos pertinentes. La estrategia más recomendable sería iniciar el estudio de forma previa a la administración del fármaco para evitar en la medida de lo posible el riesgo de toxicidad grave asociado a 5-FU.
La deficiencia de dihidropirimidinasa y de dihidropirimidina deshidrogenasa, y por tanto la toxicidad a 5-fluoruracilo, se heredan con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con deficiencia de dihidropirimidinasa y deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes DPYS y DPYD, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).