Retinoblastoma (Retinoblastoma) - Genes MYCN, RB1, cromosoma 13 

El retinoblastoma (RB) es un tumor de las células nerviosas de la retina que se desarrolla en niños menores de cinco años, a los que puede afectar de manera intensa con ceguera, e incluso con la muerte en caso de no ser diagnosticado a tiempo y tratado adecuadamente.

Los pacientes con retinoblastoma bilateral suelen desarrollar la enfermedad durante sus primeros 12 meses de vida, mientras que los pacientes con retinoblastoma unilateral suelen hacerlo entre los 24 y los 30 meses. Los signos y síntomas del retinoblastoma pueden incluir leucocoria (conocido como "reflejo del ojo de gato"), estrabismo, cambio en el color del iris, enrojecimiento, dolor o hinchazón de los párpados y ceguera o visión deficiente en el ojo, o los ojos afectados.

El origen del retinoblastoma puede ser esporádico o hereditario. Cuando el retinoblastoma se asocia con una mutación genética que ocurre en todas las células del organismo, se conoce como retinoblastoma germinal. Las personas con este tipo de retinoblastoma también tienen un mayor riesgo de desarrollar otros tipos de cáncer fuera del ojo. Específicamente, es más probable que desarrollen un cáncer de la glándula pineal, osteosarcoma, cánceres de tejidos blandos como los músculos y melanoma.

El gen cuyas mutaciones germinales proporcionan un 90 % de probabilidades de desarrollar retinoblastoma, denominado RB1 (RB transcriptional corepressor 1), se encuentra en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14.1). El producto del gen RB1 es una proteína de 105 kDa de peso molecular y 928 aminoácidos, denominada pRB, que actúa como supresora de tumores y desempeña un papel muy importante en la regulación de la progresión de las células que proliferan durante el ciclo celular y en su correcta diferenciación.

Se han identificado cientos de mutaciones en el gen RB1 en individuos con retinoblastoma. Las mutaciones del gen RB1 asociadas a retinoblastoma, ocurren a lo largo de la región codificante y del promotor del gen. Las mutaciones identificadas con mayor frecuencia son mutaciones puntuales y pequeñas deleciones e inserciones, por lo que el método más eficaz para su detección es, sin duda, la secuenciación directa del gen RB1. Las mutaciones que tienen lugar en la región codificante desestabilizan a la proteína pRB y/o comprometen su asociación con las enzimas necesarias para la desacetilación de las histonas. Las mutaciones en el promotor reducen notablemente la expresión de la proteína. De esta manera, los dos tipos de mutaciones pueden generar la ausencia de proteína o la generación de una proteína truncada, con baja o nula actividad biológica, dando lugar a la aparición de retinoblastoma.

Algunos estudios sugieren que algunos cambios genéticos adicionales, como las mutaciones en el gen MYCN (MYCN proto-oncogene, bHLH transcription factor), situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p24.3), pueden influir en el desarrollo del retinoblastoma; estos cambios genéticos pueden ayudar a explicar las variaciones en el desarrollo y crecimiento del retinoblastoma y otros tipos de tumores en diferentes personas. Esto es debido a que el gen MYCN es un oncogen que cuando muta, tiene el potencial de causar que las células normales se vuelvan cancerosas. Este gen desempeña un papel importante en la regulación del crecimiento, la proliferación y la apoptosis celular.

Aunque la mayoría de los retinoblastomas son debidos a mutaciones en el gen RB1, un pequeño porcentaje de retinoblastomas son debidos a una deleción de la región 13q14. Además de los retinoblastoma, las deleciones de la región 13q14 pueden dar lugar a discapacidad intelectual, crecimiento lento y rasgos faciales característicos, tales como cejas prominentes, un puente nasal ancho, nariz corta y anomalías del oído. Una pérdida de varios genes es probablemente responsable de estos problemas de desarrollo, aunque no se ha determinado qué otros genes en la región eliminada están involucrados.

Se estima que el 40 % de todos los retinoblastomas son germinales, lo que significa que las mutaciones RB1 se producen en todas las células del organismo, incluidas las células reproductoras. Las personas con retinoblastoma germinal pueden tener un historial familiar de la enfermedad, y corren el riesgo de transmitir el gen RB1 mutado a la siguiente generación. El otro 60 % de los retinoblastomas son no-germinales, lo que significa que las mutaciones RB1 se producen sólo en el ojo y no se transmiten a la siguiente generación.

En el retinoblastoma germinal, las mutaciones en el gen RB1 parecen ser heredadas con un patrón autosómico dominante. La herencia autosómica dominante sugiere que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de cáncer. Una persona con retinoblastoma germinal puede heredar una copia alterada del gen de uno de los progenitores, o el gen alterado puede ser debido a una nueva mutación que se produce en una célula reproductora o justo después de la fertilización. Para desarrollar retinoblastoma, debe ocurrir una mutación en la otra copia del gen RB1 en las células de la retina durante la vida de la persona. Esta segunda mutación se produce normalmente en la infancia, y por lo general da lugar a la formación del retinoblastoma en ambos ojos. En la forma no germinal del retinoblastoma, por lo general sólo se afecta un ojo y no hay antecedentes familiares de la enfermedad. Los individuos afectados nacen con dos copias normales del gen RB1. Sin embargo, por lo general en la primera infancia, las dos copias del gen RB1 en las células de la retina adquieren mutaciones o se pierden. Las personas con retinoblastoma no germinales no están en riesgo de transmitir estas mutaciones RB1 a sus hijos. Sin embargo, sin una prueba genética puede ser difícil determinar si una persona con retinoblastoma en un ojo tiene la forma germinal o no germinal de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con retinoblastoma, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MYCN, RB1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre) para detección de mutaciones germinales. Para detección de mutaciones somáticas, tejido procedente de biopsia; En caso de diagnóstico prenatal, vellosidades coriónicas o líquido amniótico.