Peters tipos I y II, Anomalía de …, (Peters anomaly) - Genes PAX6, PITX2, FOXC1 y CYP1B1
La anomalía de Peters corresponde a una afectación congénita, uni- o bilateral de la parte anterior del ojo, caracterizada por un desarrollo anormal del segmento anterior que da lugar a una separación incompleta de la córnea del iris o del cristalino.
El fenotipo de estos pacientes es muy variable. El hecho esencial es la opacidad congénita de la córnea. El tamaño y densidad de la opacidad varía desde una opacidad ligera del estroma corneal a un leucoma central denso y opaco. La opacidad corneal puede presentarse aislada o acompañada de otras malformaciones oculares menos frecuentes: microcornea, microftalmus, cornea plana, esclerocórnea, colobomata, disgenesia angular y del iris, ptosis, o hiploplasia del nervio óptico. En la mayoría de los casos, la anomalía de Peters es bilateral, aunque el nivel de deterioro de la visión puede ser diferente en cada ojo. Se han descrito dos tipos de anomalía de Peters, que se distinguen por sus signos y síntomas. La anomalía de Peters tipo I se caracteriza por una separación incompleta de la córnea y el iris y de leve a moderada opacidad de la córnea. Por su parte, el tipo II se caracteriza por una separación incompleta de la córnea y el cristalino y una opacidad corneal grave que puede implicar a toda la córnea.
Este proceso puede ser debido a mutaciones en al menos, cuatro genes identificados: PAX6, PITX2, FOXC1 y CYP1B1. Los genes FOXC1, PAX6, y PITX2 son todos miembros de una familia homeobox genes que dirigen la formación de muchas partes del organismo. Estos tres genes están implicados en el desarrollo del segmento anterior del ojo. El gen CYP1B1, codifica una enzima que es activa en muchos tejidos, incluyendo el ojo. El papel de la enzima en estos tejidos no está claro, aunque probablemente está implicada en el desarrollo del segmento anterior. En muchos individuos con anomalía de Peters, no hay mutación identificada en cualquiera de estos cuatro genes. En estos casos, se desconoce el motivo de la enfermedad.
El gen CYP1B1, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p22.2), codifica una enzima miembro de la familia de enzimas citocromo P450. Estas enzimas están involucradas en muchos procesos en el organismo, tales como ayudar con las reacciones que descomponen los medicamentos y producen lípidos. La enzima CYP1B1 participa en las reacciones bioquímicas en las que se añade un átomo de oxígeno a otras moléculas. Esta enzima está activa en muchos tejidos, incluyendo las estructuras del ojo. Aunque no está clara la función de la enzima en el desarrollo del ojo, se cree que puede desempeñar un papel en la formación de estructuras en la parte anterior del ojo y en un proceso que regula la secreción de fluido dentro del mismo. Se han identificado varias mutaciones en el gen CYP1B1 relacionadas con la anomalía de Peters que probablemente alteran la función normal de la enzima CYP1B1 o interrumpen la codificación de enzimas. Como consecuencia, existe una deficiencia de enzima normal, lo que probablemente interrumpe el desarrollo normal del ojo, aunque no está claro exactamente cómo esta deficiencia da lugar a las características de la anomalía de Peters. Las mutaciones de CYP1B1 se han asociado a anomalía de Peters con glaucoma.
El gen PAX6, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13), pertenece a una familia de genes que desempeñan un papel crítico en la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario. Los miembros de la familia de genes PAX también son importantes para mantener la función normal de ciertas células después del nacimiento. Para llevar a cabo estas funciones, los genes PAX codifican proteínas factores de transcripción. Durante el desarrollo embrionario, se cree que la proteína PAX6 activa los genes implicados en la formación del sistema nervioso central y el páncreas. Además, se cree que la proteína PAX6 controla muchos aspectos del desarrollo del ojo antes del nacimiento. Después del nacimiento, la proteína PAX6 probablemente regula la expresión de varios genes en muchas estructuras de los ojos. Al menos se han identificado 2 mutaciones en el gen PAX6 en las personas con anomalía de Peters. Estas mutaciones reducen la capacidad de la proteína PAX6 para unirse al ADN, lo que altera su papel como factor de transcripción. Como consecuencia, el desarrollo normal del ojo se deteriora, lo que lleva a las características de la anomalía de Peters. Las mutaciones del gen PAX6 que causan la anomalía de Peters pueden causar otras alteraciones oculares relacionadas en los miembros de la misma familia.
Los genes PITX2, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q25) y FOXC1, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p25), codifican proteínas factores de transcripción. Estos factores de transcripción están activos antes del nacimiento en el desarrollo del ojo y en otras partes del organismo. Estas proteínas juegan un papel crítico a comienzos del desarrollo, en particular en la formación de estructuras del segmento anterior del ojo. Estas estructuras incluyen el iris, el cristalino y la córnea. Se cree que estas proteínas también pueden tener funciones en el ojo adulto, como ayudar a las células a responder al estrés oxidativo. Estas proteínas también están involucradas en el desarrollo normal de otras partes del organismo, incluyendo el corazón, los riñones y el cerebro.
Se ha identificado al menos una mutación en el gen PITX2 relacionada con la anomalía de Peters. Esta mutación (IVS3AS, A> T, -2) altera la forma en la que se codifica la proteína PITX2, lo que se cree que interrumpe la regulación del movimiento de las células a su ubicación correcta en el segmento anterior en desarrollo. Por su parte, se han descrito al menos dos mutaciones en el gen FOXC1 en las personas afectadas. Estos cambios genéticos alteran la capacidad de la proteína para regular la expresión de genes que desempeñan una función en el desarrollo del iris, la córnea, y otras estructuras del segmento anterior. Además de la anomalía de Peters, las mutaciones de PITX2 suelen asociarse al síndrome de Axenfeld-Rieger, iridodisgenesis e hipoplasia del iris. Las mutaciones de FOXC1 suelen asociarse a disgenesia de iris y síndrome de Axenfeld-Rieger.
La mayoría de los casos de anomalía de Peters son esporádicos, lo que significa que se producen en personas sin antecedentes aparentes de la enfermedad en su familia. En muchos de estos casos esporádicos se desconoce la causa genética de la enfermedad. Sin embargo, algunos de estos casos son debidos a una nueva mutación en uno de los genes mencionados anteriormente o por la herencia de una mutación de los padres no afectados. En casos raros, la alteración (o alteraciones oculares relacionadas) se han descrito en varios miembros de una misma familia. Ya sea esporádica o hereditaria, cuando la anomalía de Peters es debida a mutaciones en el gen CYP1B1, sigue un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Cuando la anomalía de Peters es debida a mutaciones en el FOXC1, PAX6, o gen PITX2, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la anomalía de Peters, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PAX6, PITX2, FOXC1 y CYP1B1, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).