Noonan, Síndrome de …, (Noonan syndrome) - Genes PTPN11, SOS1, RAF1 y RIT1

El síndrome de Noonan es una alteración de origen genético que afecta a diversas áreas del organismo. Las personas afectadas suelen tener rasgos faciales inusuales (hipertelorismo, surco nasolabial pronunciado, orejas de implantación baja giradas hacia atrás, paladar arqueado, alteración de alineación dental y micrognatia), estatura baja, defectos cardíacos congénitos (especialmente estenosis valvular pulmonar y miocardiopatía hipertrófica), malformaciones esqueléticas (deformidades torácicas y vertebrales; el tórax puede estar hundido -pectus excavatum- o muestra protusión -pectus carinatum-, y en algunos existe escoliosis), discapacidad intelectual (25 % de los casos), alteraciones hematológicas con hemorragias (nasal, prolongada tras heridas o cirugía, menorragia en mujeres o hemorragia excesiva tras un parto), y retraso puberal (en los adolescente masculinos retraso puberal y a veces criptorquidia relacionada con el retraso puberal o infertilidad posterior; Las mujeres, sin embargo, tienen pubertad y fertilidad normales). Además, los individuos afectados por el síndrome de Noonan tienen cierta predisposición a desarrollar leucemia mielomonocítica juvenil.

El síndrome de Noonan es una alteración genéticamente heterogénea, lo que contribuye a su extensa variabilidad fenotípica. La mayor parte de los casos son debidos a mutaciones en los genes PTPN11 (50 %), SOS1 (10-15 %), RAF1 (5 %) y RIT1 (5 %). Estos genes codifican la síntesis de proteínas importantes para la vía de señalización RAS-MAPK. Todos estos genes codifican proteínas que son importantes en las vías de señales necesarias para la formación de varios tejidos durante el desarrollo. Estas proteínas, también participan en la división celular, el desplazamiento celular y en la diferenciación celular. Las mutaciones hacen que estas proteínas continúen activadas de forma permanente, en lugar de cesar en su actividad en respuesta a señales celulares. La activación constante, altera la regulación de los sistemas que controlan el crecimiento y la división celular, dando lugar a los hechos característicos del síndrome.

El gen PTPN11 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11), situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q24.13), codifica una tirosina fosfatasa 2 con homología a Src (SHP2), que contiene dos dominios de homología a Src-2 (N-SH2 y C-SH2), y un dominio catalítico fosfatasa. Las proteínas de la familia tirosina fosfatasa son conocidas por ser moléculas de señalización que regulan una gran variedad de procesos celulares, tales como el crecimiento y la diferenciación celular, el ciclo mitótico y la transformación oncogénica. De hecho, SHP2 es un componente clave de diversas vías de transducción de señales, que controlan los procesos de desarrollo proteico, incluyendo la formación de las válvulas cardíacas y la diferenciación celular hematopoyética. Se han identificado más de 90 mutaciones en el gen PTPN11 responsables del síndrome de Noonan. Las alteraciones que tienen lugar en el gen PTPN11 son normalmente cambios aminoacídicos, que generan una ganancia de función al alterar las interacciones entre los dominios N-SH2 y los dominios fosfatasa, necesarios para el mantenimiento de una conformación cerrada e inactiva de SHP2. De esta manera, las proteínas SHP2 mutadas permanecen preferentemente en una conformación abierta y activa y son, por tanto, capaces de mantener activa la vía de señalización RAS-MAPK. En raras ocasiones, una persona con síndrome de Noonan debido a mutaciones del gen PTPN11 también puede desarrollar leucemia mielomonocítica juvenil.

Las mutaciones en el gen SOS1 (SOS Ras/Rac guanine nucleotide exchange factor 1), situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p22.1), son la segunda causa más frecuente de síndrome de Noonan (10-15%). Este gen codifica una de las dos proteínas “Sos” humanas, “Sos1” que, al igual que SHP2, forma parte de las vías metabólicas que controlan el desarrollo proteico. “Sos1” es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina para las proteínas “Ras”. Cuando GTP se une a las proteínas “Ras” las activa, mientras que cuando se hidroliza a GDP, las proteínas “Ras” se inactivan. La proteína “Sos1”, en condiciones normales, se encuentra en un estado basal autoinhibido debido a un complejo sistema de regulación intra- e intermolecular. Algunas de las más de 55 alteraciones identificadas que se producen en su secuencia, especialmente en los exones 4, 6 y 10 -donde se localizan la mayoría de estas anomalías-, provocan la desaparición de esta autoinhibición, dando lugar a un incremento de la activación de la vía “Ras” y de toda la cascada metabólica posterior. Esta regulación deficiente puede dar lugar a los defectos cardíacos, problemas de crecimiento, anomalías esqueléticas y otras características del síndrome de Noonan.

El gen RAF1 (Raf-1 proto-oncogene, serine/threonine kinase) es un oncogen localizado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.2). Se han identificado más de 25 mutaciones en el gen RAF1 en las personas con síndrome de Noonan. Estas mutaciones cambian aminoácidos individuales en la proteína RAF1, lo que interrumpe los procesos normales de la proteína, dando lugar a problemas con la división celular, la apoptosis, la diferenciación celular y la migración celular. Se cree que esta interrupción en los procesos celulares normales desempeña un papel en los signos y síntomas del síndrome de Noonan, específicamente las anomalías cardíacas. En estos pacientes se ha observado una fuerte asociación a la cardiomiopatía hipertrófica.

Por último, el gen RIT1 (Ras like without CAAX 1), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q22), es un oncogén que codifica una proteína que ayuda a las células a sobrevivir durante los períodos de estrés celular. Como parte de la vía de señalización RAS-MAPK, la proteína RIT1 transmite las señales del exterior de la célula al núcleo celular. Estas señales instruyen a la célula para crecer y dividirse o para diferenciarse. La proteína RIT1 es una GTPasa, lo que significa que convierte una molécula llamada GTP en otra molécula llamada GDP. Para transmitir señales durante los períodos de estrés celular, la proteína RIT1 se encuentra activa por la unión a una molécula de GTP. La proteína RIT1 se inactiva cuando se convierte GTP a GDP. Cuando la proteína se une GDP, no retransmite señales al núcleo celular. Se han descrito al menos 14 mutaciones en el gen RIT1 en las personas con síndrome de Noonan. Con frecuencia, las personas con síndrome de Noonan debidas a mutaciones genéticas RIT1 manifiestan linfedema. En raras ocasiones, las personas con mutaciones genéticas RIT1 desarrollan cáncer, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda. Las mutaciones del gen RIT1 asociadas con el síndrome de Noonan cambian aminoácidos en la proteína RIT1, lo que da lugar a la síntesis de una proteína RIT1 alterada que se encuentra constitutivamente activa. La proteína anormalmente activa altera la señalización normal RAS-MAPK y provoca una proliferación celular anormal que interrumpe el desarrollo de órganos y tejidos en todo el organismo, lo que deriva en los signos y síntomas del síndrome de Noonan.

En raras ocasiones, el síndrome de Noonan se asocia con genes que no están implicados en la vía RAS / MAPK. En un pequeño número de individuos se han identificado mutaciones en otros genes que incluyen: A2ML1 (alpha-2-macroglobulin like 1), BRAF (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase), KRAS (KRAS proto-oncogene, GTPase), LZTR1 (leucine zipper like transcription regulator 1), MAP2K1 (mitogen-activated protein kinase kinase 1), NRAS (NRAS proto-oncogene, GTPase), RASA2 (RAS p21 protein activator 2), RRAS (RAS related) y SOS2 (SOS Ras/Rho guanine nucleotide exchange factor 2). En aproximadamente del 15 al 20 % de los casos se desconoce el motivo del síndrome.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, por lo que una copia alterada del gen afectado es suficiente para manifestarse. Los afectados heredan la mutación de un progenitor afectado, pero algunos casos se deben a una nueva mutación, y ocurren en personas sin historias en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Noonan, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PTPN11, SOS1, RAF1 y RIT1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).