Neuroferritinopatía (Neuroferritinopathy) - Gen FTL
La neuroferritinopatía es una enfermedad que provoca la acumulación progresiva de hierro en el cerebro. Los ganglios basales, implicados en la regulación del movimiento se ven especialmente afectados. Por este motivo, los pacientes con neuroferritinopatía comienzan a presentar problemas en el movimiento aproximadamente a los 40 años, aunque esta edad puede ser prolongada hasta los 60. Es probable que se requieran varios años hasta que comiencen a manifestarse los síntomas, lo que podría abrir un camino en las intervenciones terapéuticas. Los problemas consisten en movimientos involuntarios, espasmódicos, temblores, movimientos rítmicos, ataxia, distonía, etc. También pueden presentar dificultades en el habla (disartria) y para tragar (disfagia). En la mayoría de los casos la inteligencia no se ve afectada pero, conforme la enfermedad progresa, algunos individuos desarrollan demencia y cambios en la personalidad tales como la reducción de las inhibiciones y dificultad para controlar las emociones.
Su incidencia poblacional es desconocida, dado que se trata de una patología de descubrimiento reciente, pero se sabe que se encuentra infradiagnosticada y diagnosticada erróneamente en muchos casos como enfermedad de Huntington, Parkinson o similares. El empleo de métodos diagnósticos adicionales basados en secuenciación ayudaría notablemente a mejorar la fiabilidad del diagnóstico.
Este proceso es debido a mutaciones en el gen FTL, situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.33). Este gen, está implicado en la codificación de cadenas ligeras de ferritina, que constituyen una subunidad de la proteína ferritina. Esta región recibe el nombre de IRE (“Iron Responsive Element”–elemento que responde al hierro-) y tiene la función de unirse a las proteínas citoplasmáticas IRP (“Iron Regulatory Proteins” –proteínas reguladoras del hierro-). En caso de deficiencia de hierro, las proteínas IRP adquieren una elevada afinidad por el elemento IRE y actúan inhibiendo la síntesis de cadenas ligeras de ferritina. La interacción IRE-IRP se produce sobre una estructura anular formada por cinco pares de bases en un extremo del IRE. De esta manera, las mutaciones que alteren la morfología de esta estructura reducen o anulan la capacidad de regular la síntesis de cadenas ligeras de ferritina, al dejar de funcionar el sistema de retroalimentación negativa responsable de su regulación. Por tanto, se sintetiza ferritina en exceso y da lugar a la formación de complejos que se acumulan, provocando un incremento de las concentraciones de ferritina en suero, hígado, células linfoides y en el cristalino, generando cataratas de aparición temprana.
Se han identificado al menos 4 mutaciones en el gen FTL en las personas con neuroferritinopatía. Estas mutaciones afectan el exón 4 del gen. La mutación más común detectada en las personas afectadas inserta el nucleótido adenina entre las posiciones 460 y 461 en la secuencia del gen. Se cree que la mayoría de las familias con esta mutación descienden de un ancestro común que vivió en el noroeste de Inglaterra antes de 1.800. Las otras tres mutaciones conocidas se encuentran cada una en una sola persona o familia afectada por neuroferritinopatía. Se cree que las mutaciones en el gen FTL responsables de neuroferritinopatía reducen la capacidad de la ferritina para almacenar el hierro, lo que da lugar a una liberación en exceso de hierro en las neuronas. Las células pueden responder mediante la producción de más ferritina en un intento de manipular el hierro libre. El exceso de hierro y la ferritina se acumulan en el cerebro, especialmente en los ganglios basales, dando lugar a los problemas de movimiento y otros cambios neurológicos observados en las personas afectadas.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un progenitor con la enfermedad. Otros casos pueden ser debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con neuroferritinopatía, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen FTL, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por el exón 4 del gen, donde se localizan las mutaciones identificadas hasta el momento, por la consiguiente reducción de costes y tiempo de ejecución. En caso de no detectarse ninguna mutación en esta región se procedería al estudio del resto de exones.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).