McCune-Albright, Síndrome de…; Osteodistrofia hereditaria de …,  (McCune-Albright Syndrome) - Gen GNAS 

El síndrome de McCune-Albright, también conocido como displasia fibrosa poliostótica, es una alteración que afecta a los huesos, la piel y varias glándulas endocrinas productoras de hormonas. Es una enfermedad esporádica de origen genético que originalmente se caracterizó por la triada clínica de manchas “café con leche” en la piel, displasia ósea fibrosa y pubertad precoz. Posteriormente, se reconoció que podían encontrarse, junto a la triada original, otras endocrinopatías como hipertiroidismo, exceso de hormona de crecimiento, o enfermedad de Cushing. Ocasionalmente pueden encontrarse afectados el hígado, corazón, paratiroides y/o páncreas. Aunque el síndrome completo es raro, la displasia ósea fibrosa es más frecuente, afectando a huesos aislados (monostótica), o a varios huesos (poliostótica). En ocasiones, la pubertad precoz puede encontrarse asociada a manchas cutáneas café con leche en ausencia de displasia ósea fibrosa, pero en general la displasia ósea fibrosa es el signo más frecuente. Por ello, en lugar de caracterizar el síndrome por la triada: displasia ósea, pubertad precoz y manchas cutáneas café con leche, se debería caracterizar por: displasia ósea, junto con al menos una endocrinopatía hiperfuncionante, y/o manchas cutáneas café con leche. Los problemas en otros órganos y sistemas, como el desarrollo de pólipos gastrointestinales y otras anomalías, también pueden ocurrir en el síndrome de McCune-Albright.

La síntesis de varias hormonas está regulada por la proteína G (con subunidades alfa, beta y gamma), encargada de controlar las concentraciones intracelulares de AMPc (AMPcíclico) a través del control de la adenilatociclasa, enzima encargada de convertir ATP en AMPc. Entre estas hormonas se encuentran: hormona estimulante de melanocitos (MSH: melanocyte stimulating hormone), hormona luteneizante (LH: luteinizing hormone), hormona estimulante del tiroides (TSH: Thyroid stimulating hormone), hormona del crecimiento (GHSH: Growth hormona stimulating hormone), y hormona estimulante adrenocortical (ACTH: Adrenocortical stimulatind hormone). Si se afecta la subunidad alfa de la proteína G, se produce una activación continua de la adenilatociclasa, provocando el incremento de las concentraciones intracelulares de AMPc (AMPcíclico). Como consecuencia del incremento de AMPc intracelular se incrementa la producción de melanina, estradiol (E2), testosterona (T), tiroxina (T4), hormona de crecimiento (GH), y cortisol. Ello da lugar a manchas cutáneas color café con leche (por exceso de melanina), pubertad precoz (por exceso de estradiol o testosterona), displasia ósea y acromegalia (por exceso de hormona de crecimiento), hipertiroidismo (por exceso de T4), enfermedad de Cushing (por exceso de cortisol), dependiendo del tejido/órgano que tenga la mutación somática.

El síndrome de McCune-Albright es debido a mutaciones en el gen GNAS (GNAS complex locus), situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.32). Este gen, codifica la subunidad Gsα de la proteína reguladora G. Esta proteína controla la actividad de la adenilatociclasa, que a su vez cataliza la conversión de ATP a AMPc. La concentración intracelular de AMPc es crucial para la actividad de algunas células, y está implicada en el control de la producción de varias hormonas que a su vez regulan la actividad de las glándulas endocrinas como el tiroides, hipófisis, ovarios, testículos y las glándulas suprarrenales.

Se han identificado al menos 3 mutaciones en el gen GNAS en las personas con síndrome de McCune-Albright. Las mutaciones en el gen GNAS dan lugar a una versión anormal de la proteína reguladora G (a través de la subunidad Gsα, codificada por este gen), haciendo que la enzima adenilatociclasa se encuentre activada de forma continua. La activación constitutiva de la enzima adenilatociclasa provoca un exceso de producción de varias hormonas, dando lugar al crecimiento anormal del hueso, la pigmentación inusual de la piel y uno, o más, problemas endocrinos. Las mutaciones asociadas al síndrome de McCune-Albright en el gen GNAS ocurren preferentemente en los exones 8 y 9. Las más frecuentes son mutaciones sin sentido que consisten en la sustitución de una arginina por una cisteína o una histidina en el codón 201 del exón 8 (R201C ó R201H), o la que genera la sustitución de una glutamina por una arginina o una leucina en el codón 227 del exón 9 (Q227R ó Q227L).

Se han descrito algunas neoplasias, aunque con escasa frecuencia, asociadas al síndrome de McCune-Albright. Estas neoplasias suelen ocurrir por la transformación maligna de las lesiones de displasia ósea fibrosa (<1% de los casos), y son atribuidas al exceso de producción de hormona de crecimiento. Además, se han encontrado casos asociados a cáncer de mama, cáncer de tiroides y cáncer testicular.

El síndrome de McCune-Albright no se hereda, es decir no existe transmisión vertical, sino que la enfermedad está causada por una mutación al azar en el gen GNAS que se produce muy precozmente en el desarrollo. Al ser mutaciones poscigóticas, los pacientes tienen un mosaico somático, es decir sólo algunas células del organismo poseen la mutación. Ello es debido a que tras ocurrir la mutación en las fases iniciales del desarrollo, las células en las que haya ocurrido la mutación migran, y los lugares donde migre la progenie de células afectadas, determinarán cuáles son los tejidos afectados, y como consecuencia el fenotipo (características) que presente el paciente. La gravedad de la enfermedad y sus características específicas dependen del número y ubicación de las células que tienen el gen mutado GNAS.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de McCune-Albright, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen GNAS, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: Debido al mosaicismo somático de esta enfermedad, es recomendable utilizar muestras procedentes de tejidos afectados. Algunos estudios encuentran las mutaciones en leucocitos sanguíneos separados de sangre periférica extraída con EDTA, pero la prueba en esta muestra puede no ser representativa, y un resultado negativo no excluye la alteración genética, ya que puede darse el caso de que no se encuentren las mutaciones en estas células. Por esta razón, se recomienda utilizar muestras de tejidos afectados, como biopsia congelada o cortes de biopsias incluidas en parafina.