Hormonas hipofisarias, Deficiencia combinada de …, (Combined pituitary hormone deficiency -CPHD-) - Genes PROP1, POU1F1, HESX1, LHX3, LHX4, SOX2, SOX3, GLI2 y OTX2. 

La deficiencia combinada de hormonas hipofisiarias (CPHD: Combined Pituitary Hormone Deficiency), también denominada hipopituitarismo congénito, incluye un grupo heterogéneo de alteraciones caracterizadas por la producción afectada de la hormona del crecimiento (GH) y, al menos, otra de las hormonas de la hipófisis anterior como TSH, LH/FSH, PRL y, con menor frecuencia, ACTH. Las manifestaciones clínicas se resumen en características como baja estatura, retraso del crecimiento, hipotiroidismo, problemas en el desarrollo sexual, infertilidad e hipocortisolismo. En raras ocasiones, las personas con CPHD presentan discapacidad intelectual, un cuello corto y rígido, o nervios ópticos poco desarrollados.

Este proceso es debido a mutaciones en al menos nueve genes. Las mutaciones en el gen PROP1, localizado en el brazo largo largo del cromosoma 5 (5q35.3) son la causa conocida más frecuente de CPHD, que representan de un 12% a un 55% de los casos. Se han identificado mutaciones en otros genes, cada uno en un número más reducido de individuos afectados. Estos genes incluyen POU1F1 (3p11), HESX1 (3p14.3), LHX3 (9q34.3), LHX4 (1q25.2), SOX2 (3q26.33), SOX3 (Xq27.1), GLI2 (2q14 ) y OTX2 (14q22.3). Sin embargo, en la mayoría de las personas afectadas no se han identificado mutaciones en los  genes conocidos por estar asociados con este proceso. La causa de la enfermedad en estos individuos es desconocida.

 

Los genes asociados con deficiencia combinada de hormonas hipofisiarias (CPHD) codifican factores de transcripción, que ayudan a controlar la actividad de muchos otros genes. Las proteínas están implicadas en el desarrollo de la glándula pituitaria y la diferenciación de sus tipos de células. Las células de la glándula pituitaria son responsables de desencadenar la liberación de varias hormonas que dirigen el desarrollo de muchas partes del organismo. Algunos de los factores de transcripción se encuentran sólo en la glándula pituitaria, mientras que algunos también son activos en otras partes del organismo.

 

Las mutaciones en estos genes pueden dar lugar a una diferenciación anormal de células de la glándula pituitaria y pueden inhibir la producción de varias hormonas. Estas hormonas pueden incluir la hormona del crecimiento (GH), que es necesaria para el crecimiento normal; la hormona folículo-estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), que desempeñan ambas un papel en el desarrollo sexual y la fertilidad; la hormona estimulante del tiroides (TSH), que ayuda con la función de la glándula tiroides; la prolactina, que estimula la producción de la leche materna; y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), que influye en la producción de energía en el organismo y mantiene las concentraciones normales de glucosa en sangre y la presión arterial. El grado en que estas hormonas son deficientes es variable, con la prolactina y ACTH que muestra la mayor variabilidad. En muchos individuos afectados, la deficiencia de ACTH no se produce hasta la edad adulta tardía.

 

Las mutaciones en el gen PROP1 son las más frecuentemente asociadas a CPHD. Se han identificado al menos 25 mutaciones en el gen PROP1 en los individuos afectados. Las mutaciones más frecuentemente encontradas, se sitúan en el exón 2. Estos cambios genéticos consisten en delecciones [301-302delAG] y, con menor frecuencia, [149delAG] que provocan un cambio en la pauta de lectura y que dan lugar a una proteína truncada sin función. Por ello, los pacientes que tienen alguna de ellas presentan un fenotipo de CPHD grave, sufren NPPP, son de estatura baja y presentan deficiencias en GH y TSH antes de cumplir los diez años de edad y, posteriormente, deficiencias de gonadotropina. Las deficiencias de ACTH en estos casos suelen ocurrir a partir de la tercera década de vida.

Las mutaciones en el gen LHX3 conducen a deficiencias de GH, TSH, PRL y en gonadotropinas, asociadas a columna cervical corta y rotación limitada del cuello. Por otro lado, las mutaciones que tienen lugar en el gen LHX4 provocan anomalías en el cerebelo y deficiencias de GH, TSH y ACTH. Los defectos en el gen POU1F1 causan deficiencias en GH, TSH y PRL y aquellos que tienen lugar en el gen PROP1 pueden provocar deficiencias en todas las hormonas hipofisarias producidas por POU1F1 dependientes de linajes celulares, así como en las gonadotropinas y en las corticotropinas.

Como vemos, las mutaciones de los pacientes en los factores de transcripción hipofisarios (PTF) son muy variables, pero a partir de estudios recientes mediante imagen de resonancia magnética (MRI) podemos hacernos una idea sobre qué PTF es más probable que  ocurra la mutación. De esta forma, las mutaciones en LHX4 se encuentran habitualmente asociadas a EPP (Erythropoietic Protoporphyria); las que tienen lugar en PROP1 y LHX3 se asocian con NPPP (Neutrophils, platelets, and platelet poor plasma); mientras que aquellas que corresponden a HESX1 pueden estar asociadas tanto con EPP como con NPPP.

La mayoría de los casos de CPHD son esporádicos, lo que significa que se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Con menos frecuencia, CPHD se ha descrito en las familias. En estos casos, CPHD puede tener un patrón de herencia  autosómico dominante o autosómico recesivo. La herencia autosómica dominante significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. La herencia autosómica recesiva significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. La mayoría de los casos hereditarios de deficiencia combinada de hormonas hipofisiarias se heredan con un patrón autosómico recesivo.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con deficiencia combinada de hormonas hipofisiarias (CPHD), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PROP1, POU1F1, HESX1, LHX3, LHX4, SOX2, SOX3, GLI2 y OTX2, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por el gen PROP1 responsable de la mayoría de los casos, con la posible reducción de tiempo y coste que conlleva en la mayoría de los casos. En caso de no encontrarse la mutación en este gen, se ofrece la posibilidad de completar el estudio por aquellos genes con mayor frecuencia de mutaciones. 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).

, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).