Homocistinuria (Homocystinuria) - Genes CBS, MTHFR, MTR, MTRR y MMADHC

La homocistinuria es una enfermedad hereditaria en la cual el organismo no puede procesar aminoácidos correctamente. Existen múltiples formas de homocistinuria, que se distinguen por sus signos y síntomas, así como por su causa genética. La forma más frecuente de homocistinuria se caracteriza por presentar miopía, dislocación del cristalino, un mayor riesgo de coágulos sanguíneos anormales y, osteoporosis u otras anomalías esqueléticas. Algunos individuos afectados también tienen retraso en el desarrollo y problemas de aprendizaje. Las formas menos frecuentes de homocistinuria pueden provocar discapacidad intelectual, retraso del crecimiento, convulsiones, problemas con el movimiento y anemia megaloblástica.

En general, los signos y síntomas de la enfermedad se desarrollan en el primer año de vida, aunque algunas personas con una forma leve de la enfermedad pueden no manifestar signos o síntomas hasta más tarde en la infancia o en la edad adulta.

Este proceso es debido a mutaciones en los genes CBS (cystathionine-beta-synthase), MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase -NAD-P-H)-), MTR (5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase), MTRR (5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase reductase) y MMADHC (methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblD type).

El gen CBS (cystathionine-beta-synthase), situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.3), codifica una enzima denominada cistationina beta-sintasa. Esta enzima actúa en una vía química que es responsable, mediante el uso de vitamina B6, de convertir los aminoácidos homocisteína y serina a una molécula denominada cistationina. Posteriormente, otra enzima convierte la cistationina en el aminoácido cisteína, que se utiliza para formar proteínas o se descompone y se excreta en la orina. Además, otros aminoácidos, incluyendo metionina, se producen en esta vía. Se han identificado más de 150 mutaciones en el gen CBS en las personas con  homocistinuria. Las mutaciones en el gen CBS dan lugar a la forma más frecuente de homocistinuria. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos individuales en la cistationina beta-sintasa. La mutación más frecuente sustituye el aminoácido treonina por el aminoácido isoleucina en la posición 278 de la enzima (Ile278Thr o I278T). Otra mutación frecuente, que es la causa más frecuente de homocistinuria en la población irlandesa, reemplaza el aminoácido glicina por el aminoácido serina en la posición 307 (Gly307Ser o G307S). Estas mutaciones alteran la función normal de la cistationina beta-sintasa. Como consecuencia, la homocisteína y otros compuestos potencialmente tóxicos se acumulan en la sangre, y la homocisteína se excreta en la orina. No está claro cómo el exceso de homocisteína lleva a los signos y síntomas de la homocistinuria.

El gen MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase -NAD-P-H)-), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.3), codifica la enzima metilentetrahidrofolato reductasa. Esta enzima juega un papel en el procesamiento de los aminoácidos, y es importante para una reacción química que implica formas de la vitamina ácido fólico (vitamina B9). Específicamente, esta enzima convierte la molécula  5,10-metilentetrahidrofolato en una molécula de 5-metiltetrahidrofolato. Se requiere esta reacción para el proceso de múltiples pasos que convierte el aminoácido homocisteína por metionina. El organismo utiliza la metionina para sintetizar proteínas y otros compuestos importantes. Se han identificado al menos 40 mutaciones en el gen MTHFR en las personas con homocistinuria. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos individuales en metilentetrahidrofolato reductasa. Estos cambios alteran la función de la enzima y, ??algunos, provocan que la enzima sea inactiva. Otras mutaciones conducen a la codificación de una versión anormalmente pequeña, no funcional de la enzima. Sin metilentetrahidrofolato reductasa funcional, la homocisteína no se puede convertir a metionina. Como consecuencia, la homocisteína se acumula en el torrente sanguíneo, y la cantidad de metionina se reduce. Algunos excesos de homocisteína se excretan en la orina. No está claro cómo los niveles alterados de homocisteína y metionina conducen a los problemas de salud asociados con homocistinuria.

El gen MTR (5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q43), codifica la enzima metionina sintasa. Esta enzima juega un papel en el procesamiento de los aminoácidos. En concreto, la metionina sintasa lleva a cabo la reacción química que convierte el aminoácido homocisteína en metionina. Para funcionar correctamente, la metionina sintasa requiere metilcobalamina (vitamina B12) y la enzima metionina sintasa reductasa, que se codifica a partir del gen MTRR. Se han identificado más de 20 mutaciones en el gen MTR en las personas con homocistinuria. Muchas de estas mutaciones dan lugar a la codificación de una versión anormalmente pequeña, no funcional de la metionina sintasa. Otras mutaciones cambian aminoácidos individuales en la enzima. Una de las mutaciones más frecuentes reemplaza el aminoácido prolina por el aminoácido leucina en la posición 1173 (Pro1173Leu o P1173L), dando lugar a  una enzima con función reducida. Sin metionina sintasa funcional, la homocisteína no se puede convertir a metionina. Como consecuencia, la homocisteína se acumula en el torrente sanguíneo, y la cantidad de metionina se reduce. Algunos excesos de homocisteína se excretan en la orina. No está claro cómo los niveles alterados de homocisteína y metionina conducen a los problemas asociados con homocistinuria.

El gen MTRR (5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase reductase), situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p15.31), codifica la enzima metionina sintasa reductasa. Esta enzima es necesaria para el correcto funcionamiento de la enzima metionina sintasa. La metionina sintasa convierte el aminoácido homocisteína en metionina. Después de un período de estar activa, metionina sintasa se desactiva. La metionina sintasa reductasa reactiva la metionina sintasa de modo que la enzima puede continuar producendo metionina. Se han identificado al menos 20 mutaciones en el gen MTRR en las personas con homocistinuria. Algunas de estas mutaciones cambian los aminoácidos individuales en la metionina sintasa reductasa. Otras mutaciones dan lugar a una versión anormalmente pequeña, no funcional de la enzima. Todas estas mutaciones impiden que la enzima funcione con normalidad. Sin metionina sintasa reductasa, la metionina sintasa no puede convertir la homocisteína en metionina. Como consecuencia, la homocisteína se acumula en el torrente sanguíneo, y la cantidad de metionina se reduce. Algunos excesos de homocisteína se excretan en la orina. No está claro cómo los niveles alterados de homocisteína y metionina conducen a los problemas asociados con homocistinuria.

El gen MMADHC (methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblD type), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q23.2), codifica una proteína que ayuda a convertir la vitamina B12 (cobalamina) en una de dos moléculas, adenosilcobalamina (AdoCbl) o metilcobalamina (MeCbl). Por un lado, AdoCbl es necesaria para la función normal de la enzima metilmalonil-CoA-mutasa. Esta enzima ayuda a descomponer ciertos aminoácidos, lípidos y colesterol. AdoCbl es un cofactor  que ayuda a la metilmalonil-CoA-mutasa a llevar a cabo su función. Por otro lado, MeCbl es también un cofactor para la enzima metionina-sintasa. Esta enzima convierte el aminoácido homocisteína en el aminoácido metionina. El organismo utiliza la metionina para producir proteínas y otros compuestos importantes. Es probable que la proteína MMADHC desempeñe un papel en uno de los últimos pasos en la formación de AdoCbl y MeCbl, el transporte de la vitamina B12 en las mitocondrias. Posteriormente, otras reacciones químicas convierten la vitamina B12 en AdoCbl o MeCbl. Se han identificado al menos 7 mutaciones en el gen MMADHC que dan lugar a homocistinuria. Estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína que no puede producir MeCbl. Sin MeCbl, la metionina sintasa no puede convertir la homocisteína en metionina. Como consecuencia, la homocisteína se acumula en el torrente sanguíneo y la cantidad de metionina se reduce. Algunos excesos de homocisteína se excretan en la orina. No está claro cómo los niveles alterados de homocisteína y metionina conducen a los problemas asociados con la homocistinuria.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con homocistinuria, mediante la amplificación completa por PCR de los exones delos genes CBS, MTHFR, MTR, MTRR y MMADHC, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).