Hipercolesterolemia (Hypercholesterolemia) – Genes LDLR, APOB, LDLRAP1, y PCSK9.
La hipercolesterolemia es una alteración del metabolismo del colesterol, caracterizada por concentraciones muy altas de colesterol en la sangre. A medida que el exceso de colesterol circula por el torrente sanguíneo, se acumula en diversos tejidos, facilitando el desarrollo de enfermedad coronaria prematura, xantomas tendinosos y arteriosclerosis.
En general, este proceso es debido a una combinación de factores genéticos y ambientales. Por un lado, las mutaciones en los genes LDLR, APOB, LDLRAP1 y PCSK9 dan lugar a hipercolesterolemia. Por otro lado, factores ambientales como la dieta, el ejercicio y el consumo de tabaco influyen en las concentraciones de colesterol en sangre. La causa más frecuente de colesterol alto es debida a mutaciones en el gen LDLR.
El gen LDLR, situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.2), codifica el receptor de LDL (rLDL). Este receptor se une a lipoproteínas de baja densidad (LDL), que son los principales portadores de colesterol en la sangre. Mediante la eliminación de lipoproteínas de baja densidad de la sangre, estos receptores juegan un papel crítico en la regulación de las concentraciones de colesterol, siendo particularmente abundantes en el hígado. El número de receptores de lipoproteínas de baja densidad en la superficie de las células del hígado determina la rapidez con la que el colesterol (en la forma de lipoproteínas de baja densidad) se retira de la circulación sanguínea. Se han identificado más de 1.000 mutaciones en el gen LDLR que dan lugar a hipercolesterolemia familiar. Algunas mutaciones en el gen LDLR reducen el número de receptores de lipoproteínas de baja densidad producidos dentro de las células. Otras mutaciones alteran la capacidad de los receptores para eliminar las lipoproteínas de baja densidad de la circulación sanguínea. Como consecuencia, las personas con mutaciones en el gen LDLR tienen concentraciones muy altas de colesterol en la sangre.
El gen APOB, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p24-p23), codifica isoformas de la apolipoproteína B, una forma corta denominada apolipoproteína B-48, y una forma larga denominada apolipoproteína B-100, componentes proteicos de las partículas LDL, que sirven como ligandos de unión a su receptor rLDL. La apolipoproteína B-48, se produce en el intestino, y forma parte de los quilomicrones. Estos quilomicrones transportan grasas y colesterol desde el intestino a la circulación. Además, transportan algunas vitaminas (A y E). La apolipoproteína B-100 se produce en el hígado y forma parte de las lipoproteínas de muy baja densidad (VDDLs), de densidad intermedia (IDAs), y de baja densidad (LDLs). Las lipoproteínas de baja densidad son las principales transportadoras de colesterol en sangre. La apolipoproteína B-100, permite que estas partículas se fijen a receptores específicos de la superficie celular, principalmente en el hígado. Una vez fijadas a los receptores, se produce el transporte al interior de la célula, donde se escinden para liberar el colesterol que es utilizado, almacenado o eliminado del organismo. Se han identificado al menos 5 mutaciones en el gen APOB en las personas con una forma de hipercolesterolemia familiar hereditaria denominada apolipoproteína B-100 defectuosa (FDB). Esta alteración se caracteriza por concentraciones muy elevadas de colesterol en la sangre y un mayor riesgo para desarrollar enfermedades cardiacas. Cada una de estas mutaciones cambia un aminoácido en una región crítica de la apolipoproteína B-100. La proteína alterada impide que las lipoproteínas de baja densidad se unan con eficacia a sus receptores en la superficie de las células. Como consecuencia, un menor número de lipoproteínas de baja densidad se eliminan de la sangre, y los niveles de colesterol son mucho más elevados de lo normal. A medida que el exceso de colesterol circula por el torrente sanguíneo, se deposita anormalmente en tejidos como la piel, los tendones y las arterias coronarias. Una acumulación de colesterol en las paredes de las arterias coronarias aumenta en gran medida el riesgo de padecer una obstrucción coronaria.
El gen LDLRAP1, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.11), codifica la proteína LDLRAP1, que interacciona con el receptor de lipoproteínas de baja densidad. Esta proteína mueve los receptores junto con las lipoproteínas de baja densidad adheridas desde la superficie celular al interior de la célula, donde el colesterol se libera para ser utilizado, almacenado o eliminado del organismo. Se han identificado más de 10 mutaciones en el gen LDLRAP1 que dan lugar a una forma de la enfermedad denominada hipercolesterolemia autosómica recesiva. Estas mutaciones conducen a la codificación de una versión anormalmente pequeña, no funcional, de la proteína LDLRAP1 o inhiben la codificación de esta proteína. Sin la proteína LDLRAP1, los receptores de lipoproteínas de baja densidad no son capaces de eliminar eficazmente las lipoproteínas de baja densidad de la sangre. Aunque los receptores todavía pueden unirse a las lipoproteínas de baja densidad, estas moléculas no son transportadas correctamente al interior de las células, particularmente en los hepatocitos. Como consecuencia, permanecen en la sangre muchas lipoproteínas de muy baja densidad. Debido a que las lipoproteínas de baja densidad son los principales portadores de colesterol en la sangre, las personas con mutaciones en el gen LDLRAP1 tienen concentraciones de colesterol sanguíneo muy altos. A medida que el exceso de colesterol circula por el torrente sanguíneo, se deposita anormalmente en tejidos como la piel, los tendones y las arterias coronarias. Una acumulación de colesterol en las paredes de las arterias coronarias aumenta en gran medida el riesgo de padecer una obstrucción coronaria.
El gen PCSK9, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p32.3), codifica proteínas implicadas en la degradación del receptor de LDL mediante su unión, regulando de esta manera los receptores presentes en la superficie celular y el catabolismo de LDL. Se trata, por tanto, de una proteína que desempeña un papel de gran relevancia en la homeostasis del colesterol. Se han identificado varias mutaciones en el gen PCSK9 que están implicadas en el desarrollo de la hipercolesterolemia familiar. Estas mutaciones cambian un único aminoácido en la proteína PCSK9, lo que parece aumentar la actividad de la proteína PCSK9 o dar una nueva función, atípica, a la proteína. La proteína PCSK9 hiperactiva reduce significativamente el número de receptores de lipoproteínas de baja densidad en la superficie de los hepatocitos. Es probable que la proteína alterada pueda provocar que estos receptores se descompongan más rápido de lo normal. Con menos receptores para eliminar las lipoproteínas de baja densidad de la sangre, las personas afectadas tienen concentraciones muy elevadas de colesterol en sangre.
La mayoría de los casos de hipercolesterolemia no son únicamente consecuencia de una condición hereditaria, sino que son debidos a una combinación de estilos de vida y los efectos de las variaciones en muchos genes. Las formas hereditarias de hipercolesterolemia debidas a mutaciones en los genes LDLR, APOB y PCSK9 tienen un patrón de herencia autosómico dominante. La herencia autosómica dominante significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Una persona afectada normalmente hereda una copia alterada del gen de un padre afectado y una copia normal del gen del otro padre. En raras ocasiones, los individuos con hipercolesterolemia familiar nacen con dos copias mutadas del gen LDLR. Esta situación se produce cuando la persona tiene dos padres afectados, cada uno de los cuales pasa una copia alterada del gen. La presencia de dos mutaciones del gen LDLR en una forma más intensa de hipercolesterolemia que generalmente aparece en la infancia. Por otro lado, cuando la hipercolesterolemia es debida a mutaciones en el gen LDLRAP1, la enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con hipercolesterolemia, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes LDLR, APOB, LDLRAP1 y PCSK9, respectivamente, y su posterior secuenciación. Recomendamos comenzar por el estudio del gen LDLR por ser en el que se han encontrado mutaciones con más frecuencia, y continuar con en el estudio de los otros genes en caso de no encontrar mutaciones en él.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).