Gilbert, Síndrome de ..., (Gilbert syndrome) – Gen UGT1A1.

El síndrome de Gilbert es una alteración hereditaria relativamente leve asociada a una concentración elevada de bilirrubina en sangre (hiperbilirrubinemia no conjugada). La bilirrubina se elimina del organismo sólo después de que la bilirrubina (bilirrubina no conjugada) se convierte en una forma no tóxica, la bilirrubina conjugada.

El síndrome de Gilbert suele diagnosticarse en la adolescencia. Por lo general no presenta síntomas, aunque los individuos afectados pueden manifestar una leve ictericia en situaciones de estrés, por ejemplo a causa de una deshidratación, el ayuno, un esfuerzo excesivo, intervenciones quirúrgicas o infecciones, ya que la concentración de bilirrubina en la sangre aumenta en estas situaciones. Algunas personas con síndrome de Gilbert también presentan molestias abdominales o cansancio. Sin embargo, aproximadamente el 30% de las personas con síndrome de Gilbert no presentan signos, ni síntomas de la enfermedad y sólo se descubren cuando los análisis sanguíneos revelan concentraciones elevadas de bilirrubina no conjugada.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen UGT1A1, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q37). El gen UGT1A1 codifica la enzima bilirrubina uridinadifosfato glucuroniltransferasa (bilirrubina-UGT), que se encuentra principalmente en las células del hígado y es necesaria para la eliminación de bilirrubina del organismo. La enzima bilirrubina-UGT realiza la reacción química de glucuronidación. Durante esta reacción, la enzima convierte la bilirrubina no conjugada, en bilirrubina conjugada. La bilirrubina conjugada se disuelve en la bilis, y se excreta con residuos sólidos.

El síndrome de Gilbert se encuentra en todo el mundo, pero algunas mutaciones son más frecuentes en poblaciones particulares. En muchas poblaciones, el cambio genético más frecuente que causa el síndrome de Gilbert se produce en la región promotora del gen UGT1A1, que controla la codificación de la enzima bilirrubina-UGT. Este cambio debe ocurrir en ambas copias del gen UGT1A1 para dar lugar al síndrome de Gilbert. El cambio genético frecuente implicado en el síndrome de Gilbert, denominado UGT1A1*28, es debido a la adición de dos nucleótidos a una secuencia importante en la región promotora conocida como la secuencia TATA. Este cambio genético crea una secuencia TATA más larga de lo normal, lo que deteriora la codificación de proteínas. Este cambio UGT1A1*28, no es frecuente en poblaciones asiáticas. Los asiáticos con síndrome de Gilbert tienen con frecuencia una mutación en una copia del gen UGT1A1 que provoca el cambio de un aminoácido en la enzima bilirrubina-UGT. La mutación más frecuente en esta población reemplaza el aminoácido glicina por el aminoácido arginina en la posición 71 de la enzima (Gly71Arg o G71R). Este tipo de mutación, conocida como una mutación sin sentido, da lugar a la codificación de una enzima con función reducida. Las personas con síndrome de Gilbert tienen aproximadamente el 30% de la función normal de la enzima bilirrubina-UGT. Como consecuencia, la bilirrubina no conjugada no es glucuronizada lo suficientemente rápido, y se acumula en el organismo, causando hiperbilirrubinemia leve.

No todas las personas con cambios genéticos que causan el síndrome de Gilbert desarrollan la hiperbilirrubinemia, lo que indica que otros factores, como las condiciones que dificultan aún más el proceso de glucuronidación, pueden ser necesarias para el desarrollo de la enfermedad. Estos otros factores pueden ser debidos a cambios en otros genes.

El síndrome de Gilbert puede tener diferentes patrones de herencia. Cuando la enfermedad es causada por el cambio UGT1A1*28 en la región promotora del gen UGT1A1, se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Sin embargo, cuando la enfermedad es causada por una mutación sin sentido en el gen UGT1A1, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Una enfermedad más grave conocida como síndrome de Crigler-Najjar ocurre cuando ambas copias del gen UGT1A1 tienen mutaciones.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  consíndrome de Gilbert, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen UGT1A1, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada en caso de diagnóstico postnatal. (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).