Fiebre Mediterránea Familiar (Familial Mediterranean fever) – Genes MEFV y SAA1.

Información 06-11-15.

La fiebre mediterránea familiar es una alteración inflamatoria que afecta principalmente a las poblaciones de la cuenca mediterránea (en algunos casos, como ocurre entre los armenios, judíos, turcos o árabes, con una frecuencia muy elevada). Se trata de la enfermedad más frecuente del grupo de fiebres hereditarias  caracterizada por episodios recurrentes de fiebre acompañados por signos de inflamación, principalmente en abdomen, tórax y articulaciones. En ocasiones, los episodios de fiebre se acompañan de exantema o cefaleas. Ocasionalmente, la inflamación puede presentarse en otras partes del organismo, como el corazón, las meninges, la médula espinal y en varones, en los testículos. La principal complicación asociada a la fiebre mediterránea familiar el desarrollo de amiloidosis renal.

Por lo general, el primer episodio de la enfermedad de la fiebre mediterránea familiar ocurre en la infancia o en la adolescencia, pero en algunos casos, aparece mucho más tarde a lo largo de la vida. Por lo general, los episodios duran entre 12 y 72 horas, y pueden variar en intensidad. El tiempo entre los episodios también es variable y puede variar desde días hasta años. El diagnóstico puede resultar muy difícil dada la ausencia de síntomas clínicos patognomónicos, si su inicio es tardío, en ausencia de antecedentes familiares, etc. Los métodos de biología molecular pueden contribuir en gran medida a facilitar el diagnóstico, detectando las mutaciones que se han asociad con este proceso. En caso de detectarse las mutaciones en el gen implicado, los pacientes pueden recibir un tratamiento para prevenir los episodios recurrentes y evitar el desarrollo posterior de amiloidosis.

Esta enfermedad es debida a mutaciones en los genes MEFV y SAA1, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3), y en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.1), respectivamente.

El gen MEFV, codifica una proteína de 781 aminoácidos, llamada pirina (o marenostrina), que se expresa principalmente en los leucocitos (neutrófilos, eosinófilos y monocitos) y juega un papel muy importante en la regulación de la respuesta inflamatoria innata. La pirina contiene cuatro dominios: PYD (en el extremo N-terminal), B30.2 (localizado en el extremo C-terminal), CC (Coiled coil) y B-Box (situados ambos entre los dominios PYD y B30.2). A través del dominio PYD, la pirina interactúa con ASC, una proteína asociada a apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento de caspasas, induciendo la autocatálisis proinflamatoria de la caspasa-1 (enzimas conversoras de interleuquina-1-β y responsables de la maduración de la pro-interleuquina-1-β a su forma pro-inflamatoria y biológicamente activa). De esta manera, la pirina modula el procesamiento de IL-1-β y por tanto, el inicio del proceso inflamatorio, a través de la inhibición de la interacción de ASC y la caspasa-1.

Hasta ahora, se han identificado al menos 125 mutaciones en el gen MEFV asociadas a la fiebre mediterránea familiar. Estas mutaciones han sido: mutaciones sin sentido (103), mutaciones de corte y unión –splicing- (10), mutaciones reguladoras (6), deleciones pequeñas (2) e inserciones pequeñas (3). Las mutaciones en el gen MEFV, reducen la actividad de la pirina, con lo que se pierde el control del proceso inflamatorio. Se ha sugerido que la pirina mutada podría provocar la inflamación por el descontrol en la producción de IL-1 y en la inhibición de la apoptosis. Existen diferencias en la distribución de las mutaciones entre las diferentes poblaciones, pero la mayoría de los casos de esta enfermedad están generados por cinco mutaciones: E148Q (en el exón 2), y M680I, M694I, M694V y V726A (en el exón10). Además, algunos estudios han relacionado las mutaciones ubicadas en el codon 694 con un fenotipo más grave de la enfermedad, con una aparición más temprana, mayor frecuencia de episodios y la necesidad de una dosis más elevada de colchicina para su tratamiento. Por el otro lado, la mutación E148Q se encuentra relacionada con las formas más leves de la enfermedad.

Por su parte, el gen SAA1 codifica una proteína llamada amiloide sérico A1. Esta proteína se sintetiza principalmente en el hígado y se encuentra en concentraciones bajas en la sangre. Aunque su función no se comprende completamente, el amiloide sérico A1 parece jugar un papel en el sistema inmunológico. La proteína puede ayudar a la reparación de tejidos dañados, actuando como un agente antibacteriano, y señalando la migración de las células que combaten la infección. Las concentraciones de esta proteína aumentan en la sangre y otros tejidos en situaciones de inflamación. La inflamación se produce cuando el sistema inmunológico envía moléculas de señalización y leucocitos desde la sangre a un lugar de la lesión o enfermedad para combatir a los microorganismos invasores y facilitar la reparación de los tejidos. Cuando esto se ha logrado, el organismo detiene la respuesta inflamatoria para evitar daños a sus propias células y tejidos.

Existen tres versiones de la proteína amiloide sérico A1, conocidos como alfa, beta, y gamma, que difieren entre ellos en uno o dos aminoácidos. La frecuencia de estas variantes difiere entre las poblaciones. En poblaciones caucásicas, predomina la versión alfa y la versión gamma es rara. Sin embargo, en la población japonesa, las tres versiones aparecen casi por igual. Varios estudios de personas con fiebre mediterránea familiar indican que tener la versión alfa de la proteína amiloide sérico A1, aumenta el riesgo de la amiloidosis como complicación grave. Algunos estudios indican que las personas con fiebre mediterránea familiar que tienen la versión alfa de la proteína tienen de dos a siete veces más probabilidades de desarrollar amiloidosis que personas con la versión beta o gamma. A lo largo de los episodios de inflamación se codifica más proteína en el organismo, lo que puede dar lugar a la formación de conglomerados anormales en órganos y tejidos del organismo. Sin embargo, no está claro, cómo la versión alfa de la proteína aumenta la predisposición a la amiloidosis, o alternativamente, cómo las versiones beta y gamma pueden proteger contra esta alteración en las personas con la enfermedad. Se han descrito 2 mutaciones en el gen SAA1, una mutación sin sentido y una mutación reguladora.

La fiebre mediterránea familiar se hereda, en casi todos los casos, con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En casos raros, esta alteración parece heredarse con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. En la herencia autosómica dominante, los individuos afectados suelen heredar la mutación de un padre afectado. Se cree que algunos casos de la enfermedad, que originalmente se pensaba que se heredaban con un patrón autosómico dominante, son debidos a otra forma de herencia que correspondería a una mutación genética que se produce con frecuencia en una población, que puede dar lugar a una enfermedad con herencia autosómica recesiva que aparece en múltiples generaciones en una familia, con un patrón que imita la herencia autosómica dominante. Si uno de los padres tiene la enfermedad (con mutaciones en ambas copias del gen MEFV en cada célula) y el otro padre es un portador no afectado (con una mutación en una copia del gen MEFV en cada célula), puede parecer como si el niño afectado heredó la enfermedad sólo del padre afectado. Este aspecto de herencia autosómica dominante, cuando en realidad el patrón es autosómico recesivo se denomina pseudodominancia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con fiebre mediterránea familiar, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MEFV y SAA1, respectivamente, y su posterior secuenciación. Al ser más frecuente las mutaciones recurrentes en los exones 2 y 10 del gen MEFV, se ofrece la posibilidad de  iniciar el estudio por estos dos exones, con lo que en caso de encontrarse una mutación en alguno de ellos, no sería necesario realizar el estudio en el resto de los exones, con la consiguiente reducción de costes y tiempo. En caso de ser negativo el resultado de estos exones se puede proceder a la secuenciación completa del gen sin necesidad de obtener una nueva muestra del paciente.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).