Ehlers-Danlos, Síndrome de…, (Ehlers-Danlos syndrome) - Genes ADAMTS2, COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, PLOD1 y TNXB
El síndrome de Ehlers-Danlos es un grupo de alteraciones que afectan los tejidos conectivos que soportan la piel, los huesos, los vasos sanguíneos y otros órganos. Los defectos en los tejidos conectivos dan lugar a los signos y síntomas del síndrome de Ehlers-Danlos, que pueden variar desde articulaciones ligeramente sueltas a complicaciones potencialmente fatales. En el pasado, existían más de 11 tipos reconocidos del síndrome de Ehlers-Danlos. En 1997, se propuso una clasificación más simple que reduce el número de los principales tipos a seis. En 2017, la clasificación se actualizó para incluir formas raras de síndrome de Ehlers-Danlos que se descubrieron más recientemente. La clasificación de 2017 describe 13 tipos de síndrome de Ehlers-Danlos.
Aunque todos los tipos de síndrome de Ehlers-Danlos afectan a las articulaciones y, muchos también afectan a la piel, las características varían según el tipo. La hipermovilidad es una característica de la mayoría de las formas de síndrome de Ehlers-Danlos, en particular del tipo hiperlaxitud. Con frecuencia, los niños con hiperlaxitud articular tienen un tono muscular débil, lo que puede retrasar el desarrollo de las habilidades motoras tales como sentarse, levantarse y caminar. Las articulaciones son inestables y propensas a la dislocación, el dolor crónico y la artritis de inicio precoz. Las dislocaciones que involucran ambas caderas son un signo característico en los individuos con el tipo artrocalasia. Muchos individuos con el síndrome de Ehlers-Danlos tienen una piel suave y aterciopelada que es muy elástica y frágil. Las personas afectadas desarrollan hematomas con facilidad y, algunos tipos de la afección también causan cicatrización anormal. Las personas con la forma clásica tienen heridas que se abren con hemorragia escasa y dejan cicatrices que se dilatan con el tiempo. El tipo dermatosparaxis se caracteriza por piel que se hunde y se arruga. A medida que los niños afectados se hacen mayores, pueden desarrollarse pliegues anómalos de la piel.
Algunas formas del síndrome de Ehlers-Danlos, en particular las de tipo vascular y en menor medida el tipo cifoescoliosis y tipo clásico, pueden implicar complicaciones graves y potencialmente fatales. Los vasos sanguíneos pueden romperse de forma impredecible, provocando hemorragias internas, derrame cerebral y shock. El tipo vascular también se asocia con un mayor riesgo de ruptura de órganos, incluyendo el desgarro del intestino y la ruptura del útero durante el embarazo. Las personas con el tipo cifoescoliosis tienen una curvatura pronunciada de la columna vertebral que puede interferir con la respiración.
Un tipo de síndrome de Ehlers-Danlos conocido como síndrome de la córnea quebradiza se caracteriza por la delgadez de la córnea y otras anomalías oculares. Los individuos con el tipo espondilodisplásico tienen una estatura baja y anomalías esqueléticas, como extremidades arqueadas. Las anomalías de los músculos, incluida la hipotonía y las contracturas, se encuentran entre los signos característicos de las formas musculocontractural y miopática del síndrome de Ehlers-Danlos. El tipo periodontal da logar al desarrollo de anomalías dentales y de las envías.
El síndrome de Ehlers-Danlos puede ser debido a mutaciones en al menos 19 genes. El tipo clásico, es debido en la mayoría de los casos a mutaciones en el gen COL5A1 (collagen type V alpha 1) o el gen COL5A2 (collagen type V alpha 2). Las mutaciones en el gen TNXB (tenascin XB) se han descrito en individuos con el tipo clásico y en un porcentaje muy reducido de casos de tipo hiperlaxitud, aunque en la mayoría de los casos. El tipo vascular es debido a mutaciones en el gen COL3A1 (collagen type III alpha 1), aunque en casos raros este tipo es debido a ciertas variaciones del gen COL1A1. El tipo cifoescoliosis es debido a mutaciones en el gen PLOD1 (procollagen-lysine,2-oxoglutarate 5-dioxygenase 1). El tipo artrocalasia es debido a mutaciones en el gen COL1A1 (collagen type I alpha 1) o COL1A2 (collagen type I alpha 2). El tipo valvulopatía, al igual que algunos casos del tipo de artrocalasia, es debido a mutaciones del gen COL1A2. El tipo dermatosparaxis se desarrolla como consecuencia de mutaciones en el gen ADAMTS2 (ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif 2).
- Tipo clásico (Classical type) - Genes COL5A1, COL5A2, COL1A1, TNXB.
- Tipo hipermovilidad o hiperlaxitud (Hypermobility type) - Gen TNXB.
- Tipo vascular (Vascular type) - Gen COL3A1, COL1A1.
- Tipo valvulopatía – Gen COL1A2.
- Tipo cifoescoliosis (Kyphoscoliosis type) - Gen PLOD1.
- Tipo artrocalasia (Arthrochalsia type) - Genes COL1A1, COL1A2.
- Tipo dermatosparaxis (Dermatosparaxis type) - Gen ADAMTS2.
Otros casos del síndrome de Ehlers-Danlos son debidos a mutaciones en otros genes, algunos de los cuales no han sido identificados. Entre el resto de genes identificados se incluyen los genes B3GALT6 (beta-1,3-galactosyltransferase 6), B4GALT7 (beta-1,4-galactosyltransferase 7), C1R (complement C1r), C1S (complement C1s), CHST14 (carbohydrate sulfotransferase 14), COL12A1 (collagen type XII alpha 1 chain), DSE (dermatan sulfate epimerase), FKBP14 (FK506 binding protein 14), PRDM5 (PR/SET domain 5), SLC39A13 (solute carrier family 39 member 13), ZNF469 (zinc finger protein 469).
Los genes COL1A1, situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.33), COL1A2, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q22.1), COL3A1, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q31), COL5A1, situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34.2-q34.3) y COL5A2, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q14-q32), codifican componentes que se utilizan para constituir diferentes tipos de colágeno (colágeno tipo I, III y V). Los colágenos son moléculas que dan estructura y resistencia a los tejidos conectivos en todo el organismo incluyendo los cartílagos, huesos, tendones, piel y la esclerótica del ojo. El colágeno tipo I es la forma más abundante de colágeno en el organismo. El colágeno de tipo III se encuentra en tejidos como la piel, los pulmones, las paredes intestinales y las paredes de los vasos sanguíneos. El colágeno de tipo V también juega un papel en la constitución de otros tipos de colágeno en el interior de muchos tejidos conectivos. Los colágenos comienzan como moléculas de procolágeno, que deben ser procesados por enzimas en el exterior de la célula para eliminar segmentos de proteínas adicionales de sus extremos. Una vez que se procesan estas moléculas, las moléculas de colágeno se disponen en largas fibrillas delgadas. En el interior de estas fibrillas, las moléculas de colágeno individuales están entrelazadas entre sí. Estos enlaces cruzados dan lugar a la formación de fibrillas de colágeno muy fuertes, que se encuentran en los espacios alrededor de las células.
Se han identificado varias mutaciones en los genes COL1A1 y COL1A2 en las personas con el tipo artrocalasia, más de 500 mutaciones en el gen COL3A1 en los individuos con el tipo vascular, más de 100 mutaciones en el gen COL5A1 responsables del tipo clásico y alrededor de 20 mutaciones en el gen COL5A2 en pacientes con el tipo clásico. Una mutación en el gen COL1A1 también se ha demostrado que da lugar a los signos y síntomas similares a los del tipo clásico. Esta mutación sustituye el aminoácido arginina por el aminoácido cisteína en la posición 134 (Arg134Cys o R134C). Las proteínas alteradas interfieren con otras proteínas de colágeno, lo que altera la estructura de las fibrillas de colágeno de tipo I y la captura de colágeno en la célula. Las mutaciones que dan lugar a las diferentes formas del síndrome de Ehlers-Danlos interrumpen la estructura, la codificación o la transformación de colágeno, lo que altera el ensamblado de estas moléculas. Estos defectos debilitan los tejidos conectivos en la piel, los huesos y otras partes del organismo, lo que da lugar a los rasgos característicos de la enfermedad.
El gen ADAMTS2, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q35.3), codifica una enzima que procesa varios tipos de moléculas de procolágeno. Los procolágenos son los precursores de colágeno, que son moléculas complejas que añaden fuerza, soporte y elasticidad a muchos tejidos del organismo. Se han identificado varias mutaciones en el gen ADAMTS2 en personas con el tipo dermatosparaxis del síndrome de Ehlers-Danlos. Estas mutaciones reducen en gran medida la síntesis o la actividad de la enzima. Los procolágenos no se pueden procesar correctamente sin esta enzima. Como consecuencia, las fibrillas de colágeno no se ensamblan correctamente. Los enlaces cruzados o las interacciones químicas entre las fibrillas de colágeno también se interrumpen. Estos defectos debilitan el tejido conectivo dando lugar a los signos y síntomas de la enfermedad.
El gen PLOD1, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.22), codifica la enzima lisilhidroxilasa 1. Esta enzima modifica el aminoácido lisina, que se utiliza para la síntesis de proteínas. Específicamente, lisilhidroxilasa 1 agrega un solo átomo de oxígeno a un átomo de hidrógeno para crear un grupo hidroxilo. Los grupos hidroxilo se unen a algunas de las lisinas en las proteínas similares al colágeno. La adición de grupos hidroxilo es esencial para que las moléculas de colágeno formen enlaces cruzados, uno con el otro. Los enlaces cruzados entre estas moléculas permiten al colágeno formar redes de fibrillas delgadas, fuertes, que son una parte importante de la estructura normal del tejido conectivo. Se han identificado más de 30 mutaciones en el gen PLOD1 en las personas con el tipo cifoescoliosis de la enfermedad. La mutación más común duplica una gran porción del gen, lo que da lugar a la codificación de una lisilhidroxilasa 1 no funcional. Otras mutaciones introducen señales de parada prematura que inhiben la síntesis de cualquier enzima funcional. Una pérdida de lisilhidroxilasa 1 altera la reticulación entre las moléculas de colágeno. Esta interrupción en la red de fibrillas de colágeno provoca que se debiliten los tejidos conectivos.
El gen TNXB, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), codifica una proteína denominada tenascina-X. Esta proteína se encuentra en la matriz extracelular, donde parece ser importante para la organización y el mantenimiento del tejido conectivo. En concreto, es probable que tenascina-X ayude a determinar la manera en la que las fibrillas de colágeno se depositan en la matriz extracelular. Esta proteína también puede regular la estructura y la estabilidad de las fibras elásticas. Las fibrillas de colágeno y las fibras elásticas proporcionan apoyo, fuerza y flexibilidad al tejido conjuntivo por todo el organismo. Las mutaciones en el gen TNXB, se han identificado en un pequeño porcentaje de personas con el tipo hiperlaxitud del síndrome de Ehlers-Danlos. Estas mutaciones impiden la codificación de cualquier proteína funcional, lo que da lugar a una reducción de las concentraciones de tenascina-X en el organismo. Es probable que las concentraciones reducidas de tenascina-X alteren la forma en la que el colágeno se deposita y alteren la red de fibras elásticas en ligamentos de la articulación y los tendones.
Algunos genes asociados con los tipos descritos recientemente del síndrome de Ehlers-Danlos tienen funciones que parecen no estar relacionadas con el colágeno. Para muchos de estos genes, no está claro cómo las mutaciones dan lugar a hipermovilidad, piel elástica y otras características de estas afecciones.
El patrón de herencia del síndrome de Ehlers-Danlos varía según el tipo. Los tipos artrocalasia, clásico, hiperlaxitud, periodontal y vascular de la enfermedad por lo general tienen un patrón de herencia autosómico dominante. La herencia autosómica dominante significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la alteración. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones genéticas que ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Por su parte, los tipos dermatosparaxis, cifoescoliosis, valvular-cardiaco, espondilodisplásico, musculocontractural y algunos casos del tipo clásico e hiperlaxitud, se heredan con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. El tipo miopático del síndrome de Ehlers-Danlos puede tener un patrón de herencia autosómico dominante o autosómico recesivo.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Ehlers-Danlos, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes implicados en el desarrollo de este proceso, y su posterior secuenciación. Debe decidir el estudio de uno o varios genes en función del tipo clínico del síndrome (ver texto descriptivo).
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).