Displasia septo-óptica (Septo-optic dysplasia) – Genes HESX1, OTX2, y SOX2.

La displasia septo-óptica es una alteración del desarrollo cerebral embrionario, caracterizada por la triada clásica de hipoplasia del nervio óptico, defectos de la línea media cerebral y anomalías de las hormonas hipofisarias.  

La primera característica importante, la hipoplasia del nervio óptico, es la falta de desarrollo de los nervios ópticos. En los individuos afectados, los nervios ópticos son anormalmente pequeños y llevan a cabo menos conexiones que de costumbre entre los ojos y el cerebro. Como consecuencia, las personas con hipoplasia del nervio óptico han mermado la visión en uno o ambos ojos. La hipoplasia del nervio óptico también puede estar asociada con  nistagmus y otras anomalías oculares.

El segundo rasgo característico de la displasia septo-óptica es el desarrollo anormal de las estructuras que separan los hemisferios derecho e izquierdo del cerebro. Estas estructuras incluyen el cuerpo calloso y el tabique que separa los ventrículos en el cerebro. En las primeras etapas del desarrollo del cerebro, estas estructuras pueden formarse de manera anormal o no desarrollarse. Dependiendo de lo que se ven afectadas las estructuras, el desarrollo anormal del cerebro puede dar lugar a una discapacidad intelectual y otros problemas neurológicos.

La tercera característica importante de esta alteración es la hipoplasia pituitaria. La hipófisis, situada en la base del cerebro, codifica hormonas que ayudan a controlar el crecimiento, la reproducción y otras funciones críticas del organismo. El subdesarrollo de la hipófisis puede llevar a una deficiencia de muchas hormonas esenciales. Con más frecuencia, la hipoplasia pituitaria provoca deficiencia de la hormona de crecimiento, lo que da lugar a un crecimiento lento y una estatura inusualmente baja. Los casos graves provocan panhipopituitarismo, una alteración en la cual la hipófisis no codifica hormonas y que da lugar a un crecimiento lento, hipoglucemia, anomalías genitales y problemas con el desarrollo sexual.

Los signos y síntomas de la displasia septo-óptica pueden variar significativamente. Alrededor de un tercio de las personas con diagnóstico de displasia septo-óptica tiene las tres características principales. Las personas más afectadas tienen dos de las principales características. En casos raros, la displasia septo-óptica está asociada con signos y síntomas adicionales, incluyendo epilepsia, retraso en el desarrollo y movimientos anormales.

Esta enfermedad es debida a mutaciones en los genes HESX1, OTX2 y SOX2. En la mayoría de los casos de displasia septo-óptica, se desconoce el motivo de la enfermedad. Se cree que una combinación de factores genéticos y ambientales puede jugar un papel en el desarrollo de la enfermedad. Los factores de riesgo ambientales propuestos incluyen infecciones virales, ciertos medicamentos y una interrupción en el flujo de sangre a ciertas áreas del cerebro en los períodos críticos del desarrollo. Los genes HESX1, OTX2 y SOX2, juegan un papel importante en el desarrollo embrionario. En particular, son esenciales para la formación de los ojos, la glándula pituitaria y el cerebro anterior, tales como los nervios ópticos.

El gen HESX1, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p14.3), codifica una proteína que regula la actividad de otros genes. El gen HESX1 es parte de una familia de genes, que actúan en el desarrollo embrionario para controlar la formación de muchas estructuras del organismo. La proteína HESX1 juega un papel importante en el desarrollo temprano del cerebro. En particular, es esencial para la formación de la pituitaria y el desarrollo del cerebro anterior, incluyendo los nervios ópticos. Esta proteína interactúa con otras proteínas, incluyendo la proteína codificada a partir del gen PROP1, en el desarrollo embrionario, uniéndose al ADN para controlar la actividad de otros genes. Estas proteínas actúan juntas para coordinar el desarrollo de ciertas partes del cerebro. Se han identificado al menos 5 mutaciones en el gen HESX1 en las personas con displasia septo-óptica. Algunas de estas mutaciones cambian pares de bases en el gen, mientras que otras insertan o eliminan material genético en el gen. Las mutaciones en este gen alteran la función de la proteína HESX1, por ejemplo, evitando la unión a ADN, lo que interrumpe la formación y el desarrollo de la glándula pituitaria, los nervios ópticos, y otras estructuras cerebrales. Estas anomalías del desarrollo del cerebro llevan a los rasgos característicos de la displasia septo-óptica.

El gen OTX2, situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q22.3), codifica una proteína que regula la actividad de otros genes. El gen OTX2 es parte de una familia de genes que actúan en el desarrollo embrionario temprano para controlar la formación de muchas estructuras del organismo. Este gen, juega un papel crítico en el desarrollo de los ojos y estructuras relacionadas, tales como los nervios ópticos. También está implicado en el desarrollo del cerebro, incluyendo la formación de la glándula pituitaria en la base del cerebro. La glándula pituitaria codifica hormonas que ayudan a controlar el crecimiento, la reproducción y otras funciones críticas del organismo. Se han identificado al menos 8 mutaciones en el gen OTX2 en las personas con las características principales de la displasia septo-óptica. Algunas de estas mutaciones evitan la codificación de una proteína OTX2 funcional. Otras mutaciones dan lugar a una versión defectuosa de la proteína que no puede regular la actividad de otros genes. Una deficiencia de esta proteína interrumpe la formación y el desarrollo temprano de los ojos, los nervios ópticos, la glándula pituitaria y otras estructuras cerebrales, provocando las características principales de la displasia septo-óptica, incluyendo anomalías en los ojos, hipoplasia hipofisaria y dificultades de aprendizaje. Los signos y síntomas asociados con mutaciones en el gen OTX2 varían ampliamente, incluso entre los miembros afectados de la misma familia. Las características adicionales que se han descrito en personas con mutaciones en el gen OTX2 incluyen crecimiento lento, convulsiones y retraso en el desarrollo. Las mutaciones en el gen OTX2 son un motivo raro de displasia septo-óptica.

El gen SOX2, situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q26.3-q27), codifica una proteína que juega un papel crítico en la formación de muchos tejidos y órganos diferentes en el desarrollo embrionario. Esta proteína es especialmente importante para el desarrollo de los ojos. Esta proteína, regula la actividad de otros genes mediante la unión a regiones específicas de ADN. Algunas de las mutaciones en el gen SOX2 evitan la codificación de cualquier proteína SOX2, mientras que otras dan lugar a la codificación de una versión anormalmente corta y no funcional de la proteína. Algunas mutaciones cambian los nucleótidos que codifican los aminoácidos en la proteína SOX2. Todas estas mutaciones interrumpen la capacidad de la proteína para regular genes esenciales para el desarrollo normal de los ojos y otras partes del organismo.

En general, la displasia septo-óptica es esporádica, lo que significa que tiene lugar en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Con menos frecuencia, la displasia septo-óptica se ha encontrado en familias. La mayoría de los casos familiares parecen tener un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En unas pocas familias afectadas, la enfermedad ha tenido un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para provocar la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con displasia septo-óptica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes HESX1, OTX2 y SOX2, respectivamente, y su posterior secuenciación.