Displasia ectodérmica hipohidrótica (Hypohidrotic ectodermal dysplasia) – Genes EDA, EDAR y EDARADD.

La displasia ectodérmica hipohidrótica es uno de los cerca de 150 tipos de displasia ectodérmica. Antes de nacer, estas alteraciones modifican el desarrollo de estructuras, incluyendo las glándulas de la piel, pelo, uñas, los dientes y las glándulas sudoríparas. Los signos y síntomas de la displasia ectodérmica hipohidrótica incluyen hipohidrosis, hipotricosis e hipodoncia. La incapacidad de sudar puede provocar hipertermia, sobre todo cuando hace calor. En algunos casos, la hipertermia puede dar lugar a problemas médicos que amenazan la vida. Los rasgos faciales característicos de la enfermedad incluyen una frente prominente, labios gruesos y un puente de la nariz aplanado. Otras características adicionales incluyen piel delgada y arrugada, piel de alrededor de los ojos de color oscuro, eczema y ocena.

La displasia ectodérmica hipohidrótica es debida a mutaciones en los genes EDA, situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq12-q13.1), EDAR, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q13) y EDARADD, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42.3). Estos genes codifican las proteínas ectodisplasina A, receptor de ectodisplasina y dominio de muerte celular asociado a EDAR, respectivamente. Estas proteínas actúan juntas durante el desarrollo embrionario, formando parte de una vía de señalización crítica para la interacción entre dos capas de células, el ectodermo y el mesodermo. En el embrión, estas capas de células constituyen la base de muchos de los órganos y tejidos del organismo. Las interacciones ectodermo-mesodermo son esenciales para la formación de varias estructuras que surgen a partir del ectodermo, incluyendo las glándulas de la piel, pelo, uñas, los dientes y las glándulas sudoríparas.

Se han identificado más de 80 mutaciones en el gen EDA en las personas con displasia ectodérmica hipohidrótica. Las mutaciones en el gen EDA provocan la forma ligada al cromosoma X de la enfermedad, que representa el 95% de todos los casos de displasia ectodérmica hipohidrótica. Algunas mutaciones en el gen EDA cambian pares de bases, mientras que otras mutaciones insertan o eliminan material genético en el gen. Estos cambios dan lugar a la codificación de una versión no funcional de la proteína ectodisplasina. Esta proteína anómala no puede desencadenar las señales químicas necesarias para las interacciones normales entre el ectodermo y el mesodermo. Sin estas señales, los folículos pilosos, los dientes, las glándulas sudoríparas y otras estructuras ectodérmicas no se forman correctamente, dando lugar a los rasgos característicos de la displasia ectodérmica hipohidrótica.

En el gen EDAR se han identificado alrededor de 20 mutaciones en las personas con displasia ectodérmica hipohidrótica. La mayoría de las mutaciones en el gen EDAR, cambian los nucleótidos que codifican los aminoácidos en la proteína del receptor, aunque también se producen deleciones de material genético del gen EDAR. Algunas mutaciones EDAR dan lugar a la codificación de una versión anómala de la proteína receptora de ectodisplasina. Estos cambios genéticos alteran la vía de señalización necesaria para la formación de estructuras ectodérmicas tales como los folículos pilosos y las glándulas sudoríparas. Cuando este tipo de mutación está presente en una copia del gen EDAR en cada célula, provoca la forma autosómica dominante de la displasia ectodérmica hipohidrótica. Otras mutaciones evitan que las células codifiquen cualquier proteína receptor de ectodisplasina. Como consecuencia, el receptor no está disponible para desencadenar señales químicas que son necesarias para las interacciones ectodermo-mesodermo y el desarrollo normal de las estructuras ectodérmicas. Este tipo de mutación, cuando está presente en dos copias del gen EDAR en cada célula, provoca una forma autosómica recesiva de displasia ectodérmica hipohidrótica.

La mutación en el gen EDARADD responsable de la displasia ectodérmica hipohidrótica reemplaza el aminoácido glutamina por el aminoácido lisina en la posición 142 de la proteína (Glu142Lys). Este cambio impide que la proteína EDARADD interactúe efectivamente con el receptor de ectodisplasina. Como consecuencia, el receptor probablemente no puede desencadenar las señales necesarias para las interacciones ectodermo-mesodermo y el desarrollo normal de los folículos pilosos, las glándulas sudoríparas, y otras estructuras ectodérmicas. Esta interrupción en el desarrollo ectodérmico da lugar a los rasgos característicos de la displasia ectodérmica hipohidrótica.

La displasia ectodérmica hipohidrótica tiene patrones de herencia diferentes. La mayoría de los casos son debidos a mutaciones en el gen de EDA, que se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para dar lugar a la enfermedad. En las mujeres, una mutación debe estar presente en ambas copias del gen para provocar la alteración. Los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas a X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. En la herencia recesiva ligada a X, una mujer con una copia alterada del gen en cada célula se denomina portadora. En alrededor del 70% de los casos, los portadores de la displasia ectodérmica hipohidrótica presentan algunas de las características de la enfermedad. Estos signos y síntomas son leves e incluyen la ausencia de algunos dientes o dientes anómalos, pelo escaso y algunos problemas con la función de las glándulas sudoríparas. Algunos portadores, sin embargo, tienen características más pronunciadas. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen EDAR puede tener un patrón de herencia autosómico dominante o autosómico recesivo. Por su parte, las mutaciones en el gen EDARADD tienen un patrón de herencia autosómico recesivo. La herencia autosómica dominante significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para provocar la enfermedad. La herencia autosómica recesiva significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con displasia ectodérmica hipohidrótica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes EDA, EDAR y EDARADD, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).