Crigler-Najjar, Síndrome de ..., (Crigler-Najjar syndrome) – Gen UGT1A1.
El síndrome de Crigler-Najjar es una alteración hereditaria grave caracterizada por una concentración elevada de bilirrubina en sangre (hiperbilirrubinemia) e ictericia. La bilirrubina se elimina del organismo sólo después de que la bilirrubina no conjugada se convierte en bilirrubina conjugada. En el síndrome de Crigler-Najjar, la ictericia es evidente en el nacimiento o en la infancia. La hiperbilirrubinemia grave puede dar lugar a una ictericia nuclear, que puede causar graves daños en el sistema nervioso central, como encefalopatía por bilirrubina (kernicterus), habitualmente letal, o que puede dejar secuelas neurológicas permanentes. Los recién nacidos con ictericia nuclear pueden manifestar letargo, hipotonía, hipertonía y espalda arqueada. Además, la ictericia nuclear puede causar otros problemas neurológicos, incluyendo coreoatetosis, problemas auditivos, o discapacidad intelectual.
El síndrome de Crigler-Najjar se divide en dos tipos: el tipo 1 (CN1) es muy grave, y los individuos afectados pueden morir en la infancia debido a la ictericia nuclear, aunque con un tratamiento adecuado, pueden sobrevivir más tiempo; el tipo 2 (CN2) es menos grave y los afectados son menos propensos a desarrollar ictericia nuclear, y los individuos más afectados sobreviven hasta la edad adulta.
Este proceso es debido a mutaciones en el gen UGT1A1, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q37). El gen UGT1A1 codifica la enzima bilirrubina uridinadifosfato glucuroniltransferasa (bilirrubina-UGT), que se encuentra principalmente en las células hepatocitos y es necesaria para la eliminación de bilirrubina del organismo. La enzima bilirrubina-UGT realiza la reacción química de glucuronidación. Durante esta reacción, la enzima convierte la bilirrubina no conjugada, en bilirrubina conjugada. La bilirrubina conjugada se disuelve en la bilis, y se excreta con residuos sólidos.
Se han identificado al menos 85 mutaciones en el gen UGT1A1 en las personas con el síndrome de Crigler-Najjar. Las lesiones genéticas de los individuos con síndrome de Crigler-Najjar, tanto de tipo I como de tipo II, pueden tener lugar en cualquiera de los cinco exones que componen el gen UGT1A1. Las mutaciones que implican la supresión o alteración de un gran número de aminoácidos, normalmente cambio de la pauta de lectura o codón de parada prematuro, suelen provocar la inactivación enzimática de la bilirrubina-UGT y, por tanto, estar asociadas con CN1, mientras que las personas con síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 (CN2) tienen menos del 20% de la función normal de la bilirrubina-UGT. No obstante, también se han localizado mutaciones puntuales, habitualmente asociadas a CN2, que provocan la inactivación enzimática completa (CN1) al localizarse en zonas altamente conservadas o en regiones esenciales.
El síndrome de Crigler-Najjar se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen UGT1A1 en cada célula tienen mutaciones. Una alteración menos grave denominada síndrome de Gilbert se puede producir cuando una copia del gen UGT1A1 tiene una mutación.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Crigler-Najjar, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen UGT1A1, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada en caso de diagnóstico postnatal. (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).