Cornelia de Lange, Síndrome de ..., (Cornelia de Lange syndrome) - Genes NIPBL, SMC1A, HDAC8, RAD21 y SMC3

 

El síndrome de Cornelia de Lange es una alteración del desarrollo que afecta a muchas partes del organismo y cuyas características varían ampliamente entre los individuos afectados, que van desde relativamente leves a graves.

El síndrome de Cornelia de Lange se caracteriza por un crecimiento lento antes y después del nacimiento, de grave a profunda discapacidad intelectual, anomalías esqueléticas que afectan a los brazos y las manos y, rasgos faciales distintivos. Las diferencias faciales incluyen cejas arqueadas que con frecuencia se unen en el centro (sinofridia), pestañas largas, orejas de implantación baja, dientes pequeños y muy espaciados y, una nariz pequeña y respingona. Muchos individuos afectados también tienen problemas de comportamiento similares al autismo. Otros signos y síntomas pueden incluir hipertricosis, microcefalia, pérdida de la audición, estatura baja y problemas con el tracto digestivo. Algunas personas con esta alteración nacen con paladar hendido. Además, se han descrito casos de individuos con convulsiones, defectos cardíacos, problemas oculares y anomalías esqueléticas.

Este proceso es debido a mutaciones en los genes NIPBL (NIPBL, cohesin loading factor), SMC1A (structural maintenance of chromosomes 1A), HDAC8 (histone deacetylase 8), RAD21 (RAD21 cohesin complex component)y SMC3 (structural maintenance of chromosomes 3). Más de la mitad de los casos de esta alteración se deben a mutaciones en el gen NIPBL siendo mucho menos frecuentes las mutaciones en los otros genes. En aproximadamente el 30 % de los casos, se desconoce la causa del síndrome. Las proteínas codificadas a partir de estos genes contribuyen a la estructura o la función del complejo de cohesina, un grupo de proteínas con un papel importante en la dirección de desarrollo antes del nacimiento. En el interior de las células, el complejo de cohesinas ayuda a regular la estructura y organización de los cromosomas, estabilizar la información genética celular, y la reparación del ADN dañado. El complejo de cohesinas también regula la actividad de ciertos genes que guían el desarrollo de las extremidades, la cara y otras partes del organismo.

El gen NIPBL (NIPBL, cohesin loading factor), situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p13.2), codifica la proteína delangina que juega un papel importante en el desarrollo humano. Antes del nacimiento, esta proteína se encuentra en las extremidades en desarrollo, los huesos del cráneo y de la cara, la columna vertebral, el corazón y otras partes del organismo. Una de las funciones de la proteína es ayudar a controlar la actividad de los cromosomas durante la división celular. Antes de que las células se dividan, deben copiar todos sus cromosomas. El ADN copiado de cada cromosoma está dispuesto en dos estructuras idénticas, llamadas cromátidas. Las cromátidas están unidas la una a la otra durante las primeras etapas de la división celular por el complejo de cohesión. La proteína delangina controla la interacción entre el complejo de cohesión y el ADN que conforma las dos cromátidas. Además, se cree que delangina, como regulador del complejo cohesinas, también juega un papel importante en la estabilización de la información genética celular, la reparación del ADN dañado, y el control de la actividad de ciertos genes que son esenciales para el desarrollo normal.

Se han identificado más de 300 mutaciones en el gen NIPBL en personas con el síndrome de Cornelia de Lange. La mayoría de estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una versión anormalmente pequeña, no funcional, de la proteína. Otras mutaciones alteran la función de la delangina cambiando aminoácidos en las regiones críticas de la proteína. Cuando la delangina se altera, no puede regular correctamente los genes implicados en el desarrollo. Se piensa que las mutaciones que conducen a una versión no funcional de la delangina tienden a provocar signos y síntomas más graves que las mutaciones que cambian un solo aminoácido en la proteína.

Los genes SMC1A (structural maintenance of chromosomes 1A), situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.22-p11.21) y SMC3 (structural maintenance of chromosomes 3), situado en el brazo corto del cromosoma 10 (10q25), codifican proteínas que son parte de una familia (SMC) responsables del mantenimiento estructural de los cromosomas. En el interior del núcleo, las proteínas SMC ayudan a regular la estructura y organización de los cromosomas. Las proteínas codificadas por estos genes ayudan a controlar la actividad de los cromosomas durante la división celular. Se cree que ambas proteínas desempeñan un papel importante en la estabilización de la información genética de las células, la reparación del ADN dañado y el control de la actividad de ciertos genes que son esenciales para el desarrollo normal.

Se han identificado más de 35 mutaciones en el gen SMC1A y al menos 15 mutaciones en el gen SMC3 en las personas con síndrome de Cornelia de Lange. Las mutaciones en el gen SMC1A representan aproximadamente el 5 % de todos los casos de esta alteración, mientras que las mutaciones en el gen SMC3 representan entre el 1 y el 2 % de todos los casos. La mayoría de las mutaciones consisten en cambios aminoacídicos en la proteína SMC1 o SMC3 que alteran la estructura y la función de la proteína, lo que inhibe su capacidad para regular genes implicados en el desarrollo. Los estudios sugieren que las mutaciones en los genes SMC1A y SMC3 provocan una forma del síndrome con características relativamente leves. En comparación con las mutaciones en el gen NIPBL, que son una causa más frecuente del síndrome, las mutaciones en los genes SMC1A y SMC3 tienden a provocar retrasos menos significativos en el desarrollo y el crecimiento y tienen menos probabilidades de causar defectos de nacimiento.

El gen HDAC8 (histone deacetylase 8), situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq13), codifica la enzima histona desacetilasa 8. Esta enzima está implicada en la regulación de la estructura y organización de los cromosomas durante la división celular. Se cree que la histona desacetilasa 8, como regulador del complejo de cohesina, juega un papel importante en la estabilización de la información genética celular, la reparación del ADN dañado, y el control de la actividad de ciertos genes que son esenciales para el desarrollo normal. SE han identificado al menos 28 mutaciones en el gen de HDAC8 en las personas con síndrome de Cornelia de Lange. Se estima que las mutaciones en este gen son responsables de aproximadamente el 5 % de todos los casos. La mayoría de las mutaciones del gen HDAC8 cambian aminoácidos en la histona deacetilasa 8 o añaden o eliminan un pequeño número de aminoácidos en la enzima. Todas estas mutaciones parecen reducir o eliminar la actividad de la enzima, lo que probablemente altera la actividad del complejo de cohesina y afecta a su capacidad para regular genes que son críticos para el desarrollo normal.

El gen RAD21 (RAD21 cohesin complex component), situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q24), codifica una proteína que está implicada en la regulación de la estructura y organización de los cromosomas durante la división celular. La proteína RAD21 es parte del complejo de cohesina. Al menos seis mutaciones en el gen RAD21 se han identificado en las personas con síndrome de Cornelia de Lange. Algunos casos de síndrome de Cornelia de Lange son debidos a una deleción que elimina un segmento de ADN en el cromosoma 21 que incluye el gen RAD21. En estos casos, todo el gen no se encuentra en una copia del cromosoma en cada célula, por lo que las células codifican una cantidad reducida de la proteína RAD21. En otros casos, el síndrome es debido a mutaciones en el gen RAD21 que deteriora o elimina la función de la proteína. Una proteína RAD21 defectuosa o ausente probablemente altera la actividad del complejo de cohesina, afectando su capacidad para regular genes que son críticos para el desarrollo normal.

Cuando el síndrome de Cornelia de Lange es debido a mutaciones en los genes NIPBL, RAD21 y SMC3, se considera que tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Casi todos los casos son debidos a nuevas mutaciones genéticas y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Los casos de síndrome de Cornelia de Lange debidos a mutaciones del gen SMC1A o HDAC8 se heredan con un patrón ligado al cromosoma X. Los estudios indican que, en los casos de síndrome de Cornelia de Lange ligados al cromosoma X, una copia del gen alterado en cada célula puede ser suficiente para expresar la alteración. A diferencia de la mayoría de las procesos ligados al cromosoma X, en la que los varones se ven afectados con mayor frecuencia o presentan síntomas más manifiestos que en las mujeres, el síndrome de Cornelia de Lange ligado al cromosoma X parece afectar a varones y a mujeres de manera similar. La mayoría de los casos ligados al cromosoma X son el resultado de nuevas mutaciones en el gen SMC1A o HDAC8 y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Cornelia de Lange, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes NIPBL, SMC1A, HDAC8, RAD21 y SMC3, respectivamente y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).