Carcinoma de células renales (Renal cell carcinoma) - Genes VHL, SETD2, OGG1 y PBRM1
El carcinoma de células renales (CCR) se origina en el epitelio renal y constituye el 95% de las neoplasias malignas del riñón. Existen 3 subtipos histológicos de CCR: El CCR de células claras representa el 70 a 85% de los casos; el CCR de tipo papilar el 15% y el CCR de células de tipo cromófobo el 5 a 10% de los casos. A este último, las pérdidas de heterogeneidad del cromosoma 17 lo relacionan con el Síndrome de Birt-Hogg-Dubé –véase Birt-Hogg-Dubé, Síndrome de…-gen FLCN-. El CCR de células claras se presenta normalmente como un único tumor cortical que se caracteriza por una abundante vascularización y porque deriva de las células epiteliales renales originadas en los túbulos proximales de las neuronas. Por su parte, el CCR de tipo papilar se define por la distribución de células alrededor de los ejes capilares, diferenciándose de las áreas papilares que se hallan en ocasiones en otros tipos de carcinomas renales –véase Carcinoma renal papilar-.
En prácticamente todos los casos de síndromes hereditarios y en el 60 a 80% de los casos esporádicos de carcinoma de células renales ser han identificado mutaciones en el gen VHL, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.3). Este gen codifica una proteína que actúa como parte de un complejo denominado VCB-CUL2. Este complejo dirige otras proteínas a ser degradadas por la célula cuando ya no son necesarias. Uno de los objetivos del complejo VCB-CUL2 es una proteína denominada factor inducible por hipoxia 2-alfa (HIF-2α). HIF-2α es una subunidad del complejo HIF, que desempeña un papel crítico en la homeostasis del oxígeno. HIF controla varios genes implicados en la división celular, la formación de nuevos vasos sanguíneos, y la producción de eritrocitos. Además, es el principal regulador de la hormona eritropoyetina, que controla la producción de eritrocitos. La función del complejo HIF es particularmente importante cuando las concentraciones de oxígeno son más bajas de lo normal (hipoxia). Sin embargo, cuando está disponible el oxígeno necesario, el complejo VCB-CUL2 provoca que HIF se acumule de manera inapropiada en las células. La proteína VHL probablemente juega un papel en otras funciones celulares, incluyendo la regulación de otros genes y el control de la división celular. Sobre la base de esta función, la proteína VHL se clasifica como un supresor de tumores, lo que significa que evita que las células crezcan y se dividan demasiado rápidamente o de forma incontrolada. La proteína VHL también está involucrado en la formación de la matriz extracelular, que proporciona soporte estructural a los tejidos.
Las mutaciones en el gen VHL, dan lugar a una proteína pVHL truncada y, por tanto, no funcional. La inactivación de la proteína pVHL, como consecuencia de mutaciones en la secuencia que la codifica, provoca la alteración de estos procesos e induce al desarrollo de tumores altamente vascularizados. Generalmente, su inactivación causa sobreexpresión del Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF: Vascular Endotelial Grow Factor), del Factor de Transformación del Crecimiento (FTC), del HIF y de la eritropoyetina. Todo ello genera numerosas anomalías en la matriz extracelular, en la diferenciación y control del ciclo celular que generan alteraciones en la angiogénesis y la vascularización que inducen a la formación de tumores.
El síndrome hereditario asociado más frecuentemente a CCR, es el Síndrome de Von Hippel-Lindau –véase Von Hippel-Lindau, Síndrome de…-gen VHL-, pero hay también otros como Paraganglioma Familiar Maligno, Esclerosis Tuberosa 1 y 2, Leiomiomatosis hereditaria, Carcinoma Papilar de Tiroides y los anteriormente mencionados Síndrome de Birt-Hogg-Dubé y Carcinoma Renal Papilar. Para más información sobre cada uno de ellos véanse Paraganglioma Familiar Maligno -gen SDHB-, Tuberosis Esclerosa 1 -gen TSC1-, Tuberosis Esclerosa 2 -gen TSC2-, Leiomiomatosis hereditaria -gen FH- y Carcinoma Papilar de Tiroides.
La búsqueda de mutaciones en el gen VHL puede ser muy útil, sin resultar excesivamente costosa dado su pequeño tamaño, especialmente en casos con antecedentes familiares o en pacientes sin historia familiar previa pero con síntomas o lesiones características. La confirmación de los portadores de mutaciones en el gen VHL permite su vigilancia continua y específica, así como la elucidación de la predisposición individual al desarrollo de cada tipo de tumor y su posible asociación al síndrome de Von Hippel-Lindau.
Además, de los carcinomas de células renales asociados al gen VHL, se han identificado mutaciones en otros genes que podrían ser responsables de estos procesos. Estos genes incluyen el gen SETD2, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21), el gen OGG1, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p26.2) y el gen PBRM1, localizado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21).
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas concarcinoma de células renales (CCR), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen VHL o, en su caso, de cualquier otro gen de los anteriormente mencionados asociados a síndromes hereditarios relacionados con CCR, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).