Atrofia muscular espinal tipos I, II, III, IV, ligada X, dominante y del adulto (Spinal muscular atrophy types I, II, III, X-linked, dominant, adult) - Genes SMN1, SMN2, UBA1, DYNC1H1, VAPB
La atrofia muscular espinal es una enfermedad genética que afecta a la musculatura voluntaria, debida a la pérdida de neuronas motoras en la médula espinal y en el bulbo raquídeo. La pérdida de neuronas motoras provoca debilidad y atrofia de la musculatura involucrada en actividades con movimientos. En los casos graves puede afectar a la musculatura respiratoria y a la musculatura implicada en la deglución. Existen muchos tipos de atrofia muscular espinal, diferenciados según la edad de aparición de los problemas musculares y la intensidad de la debilidad muscular.
La atrofia muscular espinal tipo I (genes SMN1 y SMN2), también denominada enfermedad de Werding-Hoffman, es un tipo de alteración que se manifiesta al nacer o en los primeros meses de vida. Los niños afectados presentan retrasos, la mayoría de ellos son incapaces de mantener la cabeza erguida, o sentarse por sí solos, y presentan problemas respiratorios y de deglución, que pueden provocar atragantamiento o asfixia.
La atrofia muscular espinal tipo II (genes SMN1 y SMN2), se manifiesta como una debilidad muscular que se desarrolla en niños entre los 12 meses y los 6 años de edad. Los niños con este tipo II pueden sentarse por sí solos, aunque pueden necesitar ayuda para mantener la posición, no pudiendo caminar o levantarse por sí solos.
La atrofia muscular espinal tipo III (genes SMN1 y SMN2), también conocida como enfermedad de Kugelberg-Welander o tipo Juvenil, presenta rasgos más leves que se desarrollan entre la niñez y la adolescencia. Los afectados, pueden mantenerse de pie y caminar sin ayuda, aunque tienen dificultad para algunos desplazamientos más complejos, como subir escaleras. Muchos de los individuos afectados requerirán más adelante a lo largo de su vida la ayuda de sillas de ruedas
Los signos y sintomatología de la atrofia espinal tipo IV (genes SMN1 y SMN2), con frecuencia surgen después de los 30. Los afectados, por lo general, presentan debilidad de la musculatura, temblores, y problemas respiratorios leves. Esta atrofia afecta a la musculatura proximal.
Las características de la atrofia espinal muscular asociada al cromosoma X (gen UBA1), incluyen debilidad muscular y dificultad respiratoria. Los niños con este tipo de atrofia, con frecuencia sufren deformaciones en las articulaciones que les afecta al movimiento. En los casos graves los niños nacen con fracturas.
La atrofia espinal muscular dominante (SMA-LED) (gen DYNC1H1), se caracteriza por debilidad de la musculatura de las piernas, principalmente por afectación de la movilidad del cuádriceps. La debilidad comienza en las primeras etapas de la infancia y va progresando con la edad. Los individuos afectados padecen dificultad para andar por si solos y dificultad para mantenerse sentados o subir escaleras.
La atrofia espinal muscular del adulto (gen VAPB), que comienza a mitad de la edad adulta, afecta a la musculatura proximal y se caracteriza por una inmovilización de la musculatura de los miembros y abdomen, debilidad en los músculos de las piernas, contracciones de la musculatura involuntaria, temblores, y una protusión del abdomen relacionado con la debilidad muscular. Algunos individuos afectados tienen dificultad para la deglución y problemas con la funciones intestinales y urinarias.
En estos procesos existen mutaciones en los genes SMN1, SMN2, UBA1, DYNC1H1, y VAPB. Las mutaciones en los genes SMN1, UBA1, DYNC1H1 y VAPB son responsables directos de la atrofia muscular espinal, mientras que las copias adicionales del gen SMN2 modifican la gravedad de la atrofia muscular espinal dando lugar a síntomas más leves.
Los genes SMN1 y SMN2 están implicados en la síntesis de las proteínas SMN en las neuronas motoras, que son importantes para el mantenimiento de estas neuronas. La parte más relevante de las proteínas SMN está codificada por el gen SMN1, y una pequeña parte del gen SMN2. El gen SMN1 (supervivencia de la neurona motora 1, telomérica), está localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q13.2), y en condiciones normales existen dos copias del gen en cada célula. El gen codifica la síntesis de una de las proteínas de neurona motora SMN. Esta proteína SMN se encuentra por todo el organismo, con altas concentraciones en la médula espinal, y es en particular importante para el mantenimiento de las neuronas motoras, localizadas en la médula espinal y en el bulbo raquídeo. En las células, la proteína SMN juega un papel importante en la síntesis de mRNA, que interviene en la síntesis proteica. Concretamente, la proteína SMN participa en la síntesis de pre-ARNm. Esta proteína, también es importante para el desarrollo de axones y las terminaciones dendríticas, componentes de la neurona encargados de la transmisiones de impulsos nerviosos entre nervios y entre los nervios y la musculatura. Aproximadamente el 95 % de individuos con atrofia muscular espinal tiene las mutaciones que suprimen el exón 7 en ambas copias del gen SMN1 en cada célula, por lo que se produce poca proteína SMN. En aproximadamente el 5 % de personas con esta enfermedad, una de las copias del gen SMN1, existente en cada célula, tiene una deleción del exón 7, y la otra copia tiene una mutación diferente que altera la codificación o la función de la proteína SMN.
Se han identificado al menos 65 mutaciones en el gen SMN1 responsables de la atrofia muscular espinal. Las neuronas motoras parecen ser, en particular, muy vulnerables a una deficiencia de proteína SMN y mueren antes de tiempo cuando no existe suficiente proteína SMN. Se piensa, que una deficiencia de proteína SMN daría lugar a una formación ineficaz del pre-mRNA, con lo cual se interrumpiría la codificación de las proteínas necesarias para el crecimiento de la célula y su función. Algunas conclusiones indican que una deficiencia de proteína SMN perjudicaría la formación y la función de los axones y de las terminaciones dendríticas, provocando posiblemente la muerte neuronal. Las mutaciones en el gen SMN1 son responsables de la atrofia muscular espinal tipos I, II, III y IV, por la disminución de proteína SMN. Sin esta proteína, las neuronas motoras mueren y no se produce la transmisión de los impulsos nerviosos entre el cerebro y los músculos, lo que provoca que la musculatura no pueda efectuar su función normal, provocando debilidad muscular y debilidad de los movimientos. Algunos individuos con atrofia muscular espinal tipos II, III o IV, tienen tres o más copias del gen SMN2 en cada célula, por lo que esta multiplicidad de genes SMN2, podría modificar la penetrancia de la atrofia muscular espinal, ya que podrían contribuir a sustituir parte de la proteína SMN disminuida, o no funcional, debida a las mutaciones en los genes SMN1. En estos casos, los síntomas serían menos intensos y comenzarían a manifestarse más tarde a lo largo de la vida comparado con los que tienen sólo dos copias del gen SMN2.
El gen SMN2 (supervivencia de neurona motora 2, centromérica), se localiza en el brazo largo del cromosoma 5 (5q13.2) y codifica la síntesis de proteínas que contribuyen a la supervivencia de la neurona motora (SMN). Existen varias proteínas SMN codificadas por el gen SMN2, pero sólo la versión isoforma es completa y funcional. Otras versiones son más pequeñas y no funcionales.
Las mutaciones del gen SMN1 también produce la Esclerosis lateral amiotrófica (ALS). Algunos estudios sugieren que un número anormal del genes SMN1 en cada célula puede incrementar el riesgo de desarrollar la esclerosis lateral amiotrofica (ALS). Los afectados con ALS tienen tres copias del gen SMN1 en cada célula, mientras que los individuos normales tienen habitualmente sólo dos copias del gen. La presencia de genes adicionales SMN1 aumenta la cantidad de proteína SMN, y el exceso de esta proteína puede alterar la función de las neuronas motoras, aumentando el riesgo de desarrollar ALS.
Lo habitual es que existan dos copias del gen SMN1, y una o dos copias del gen SMN2, en cada célula. En las personas con atrofia espinal muscular, ambas copias del gen SMN1 están alteradas, aunque en algunos casos los individuos tienen tres o más copias del gen SMN2. En los pacientes con la atrofia espinal muscular, las copias adicionales del gen SMN2 están asociadas con un curso más leve de la enfermedad. Cuando ambas copias del gen SMN1 están alteradas, o no existen, se produce muy poca proteína SMN o ninguna. La presencia de más genes SMN2 puede contribuir a sustituir parte de la proteína SMN que se ha perdido por la existencia de la mutación de los genes SMN1. En general, los síntomas son menos intensos y comienzan más tardíamente durante la vida de los individuos afectados que tienen tres o más copias del gen SMN2, comparado con los que tienen únicamente dos copias de este gen.
Las mutaciones en el gen UBA1 (o UBE1, Ubiquitina activador del enzima 1 modificado), localizado en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.23), provocan la atrofia asociada al cromosoma X, y es el encargado de codificar la ubiquitina para la activación del enzima E1. Esta enzima está implicada en un proceso de degradación proteica. El centro de activación de la ubiquitina del enzima E1 es la parte del sistema ubiquitin-proteosoma, encargada de destruir las proteínas innecesarias. El sistema ubiquitin-proteosoma actúa como un sistema de control de calidad de la célula. Se han identificado al menos 3 mutaciones del gen UBA1 en las personas con atrofia infantil asociada al cromosoma X. En cada una de estas mutaciones se produce un cambio de nucleótido en el gen. Dos de las mutaciones (1617G> T y 1639A>G) se cree que dan lugar a una enzima con deterioro de la función. Una tercera mutación (1731C>T) provoca una disminución en la actividad del gen UBA1, lo que disminuye la cantidad de enzima codificada. Una deficiencia de enzima funcional puede interrumpir el proceso de degradación de las proteínas. Una acumulación de proteínas en las células puede hacer que la célula muera; las neuronas motoras que controlan el movimiento de músculo son en concreto, muy sensibles al daño por acumulación proteica.
El gen DYNC1H1 (dineína citoplasmática de cadena pesada 1), localizado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q32), codifica una proteína perteneciente al grupo de las “dineínas”. Estas proteínas son activadas por otra proteína llamada “dinactina”. El complejo “dineína-dinactina” se encuentra en el citoplasma celular, formando parte de una cadena que transporta proteínas y otros componentes a lo largo de los microtúbulos. En las neuronas, las dineínas, transportan componentes celulares desde las sinapsis al centro de la célula para la transmisión de los impulsos nerviosos. Las mutaciones de este gen DYNC1H1 son responsables de la SMA-LED, impidiendo la función del complejo “dineína-dinactina”, y alterando como consecuencia el desplazamiento de proteínas, de estructuras celulares y de otros componentes. Esta disminución en la transmisión de los impulsos nerviosos entre las neuronas que controlan el movimiento del músculo, contribuye a una debilidad de la musculatura. Se desconoce por qué se afectan sólo las extremidades inferiores dando lugar al SMA-LED, caracterizada particularmente por atrofia del cuádriceps.
El gen VAPB (Vesículas asociadas a proteínas de membranas asociadas a proteína B y C), está relacionado con la atrofia espinal muscular del adulto. Este gen localizado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.33), codifica la síntesis de una proteína que se encuentra en células de todo el organismo asociada al retículo endoplásmico. Se piensa que esta proteína puede desempeñar un papel en la prevención de la acumulación de proteínas plegadas en el interior de las células. Se ha identificado al menos una mutación del gen VAPB en individuos con atrofia muscular espinal del adulto. Esta mutación reemplaza el aminoácido prolina por el aminoácido serina en la posición 56 en la proteína VAPB (Pro56Ser o P56S). La mutación P56S puede provocar la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) en algunas personas y atrofia muscular espinal en otras; sin embargo, no está claro cómo la misma mutación da lugar a diferentes enfermedades. Las proteínas VAPB anormales no pueden activar el plegamiento proteico, provocando la muerte celular. Este tipo de atrofia muscular espinal se caracteriza por la debilidad de músculo y el movimiento de músculo anormal a mediados de la edad adulta.
Las atrofias musculares espinales tipos I, II, III y IV, tienen un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen SMN1 en cada célula presentan la mutación. Los padres de un individuo con una alteración autosómica recesiva son portadores de una copia de la mutación génica, pero ellos fenotípicamente no mostrarán rasgos o síntomas de la alteración. Las copias en exceso del gen SMN2 son debidas a errores aleatorios en la copia del ADN en el óvulo, o en el espermatozoide, justo antes de la fecundación. Las atrofias espinales musculares asociadas al cromosoma X tienen un patrón de herencia ligado al cromosoma X. El gen UBA1 está localizado en el cromosoma X, uno de los dos cromosomas sexuales. En los varones, que sólo tienen un cromosoma X, la alteración de la copia existente en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, la mutación deberá existir en ambas copias del gen responsable del desorden. Debido a que es más improbable que las mujeres tengan ambas copias del gen alteradas, los varones se ven afectados por procesos ligados al cromosoma X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir los rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. El SMA-LED, causado por la mutación del gen VAPB, presenta un patrón hereditario autosómico dominante, lo cual significa que una copia es suficiente la presencia de una copia del gen alterado en cada célula para provocar el desorden.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con atrofia muscular espinal tipos I, II, III y IV, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SMN1, SMN2, UBA1, DYNC1H1 y VAPB, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).