Ataxia de Friedreich (Friedreich ataxia) - Gen FXN

La ataxia de Friedreich (FRDA) es una enfermedad genética que afecta al sistema nervioso y provoca problemas de movimiento. Los síntomas en los individuos afectados por esta patología comienzan entre los 5 y los 15 años de edad, aunque existen casos por debajo y por encima de este límite, y varían desde alteraciones de la marcha, inestabilidad y dificultades en la comunicación, hasta enfermedades cardíacas fatales. De esta manera, se produce la degeneración del tejido nervioso de la médula espinal y de los nervios responsables del movimiento de músculos de brazos y piernas. Con ello, la médula espinal adelgaza progresivamente y las células nerviosas pierden su recubrimiento habitual de mielina que, en condiciones normales, permite la transmisión de los impulsos nerviosos, responsables entre otras cosas del movimiento.

Habitualmente, el primer síntoma consiste en dificultades en los movimientos más básicos, como caminar. Lentamente la enfermedad progresa y esta dificultad se expande a brazos y tronco, los músculos se atrofian y pueden aparecer algunas deformidades y pérdidas de sensibilidad en las extremidades, también susceptibles de expansión. Las cardiopatías asociadas a la ataxia de Friedreich se inician a partir de disartria, dolor torácico y palpitaciones. Pueden aparecer cardiopatías, miocarditis, fibrosis miocárdica e insuficiencia cardíaca. Algunos individuos afectados desarrollan diabetes, problemas de visión, pérdida de la audición, o escoliosis.

Alrededor del 25 % de las personas con ataxia de Friedreich tienen una forma atípica que comienza después de los 25 años. Este tipo de ataxia de Friedreich se desarrolla entre los  26 y 39 años de edad y es conocida como ataxia de Friedreich de inicio tardío (LOFA: Late Onset Friedreich Ataxia). Cuando los signos y los síntomas comienzan después de los 40 la enfermedad se denomina  ataxia de Friedreich muy tardía (VLOFA: Very Late Onset FA). LOFA y VLOFA generalmente progresan más lentamente que la ataxia de Friedreich típica.

La causa de la ataxia de Friedreich es una mutación en el gen que codifica para la frataxina, FXN (frataxin), localizado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q21.11). La frataxina es una proteína esencial para el funcionamiento mitocondrial, ya que en su ausencia se produce acumulación de hierro y, tras su reacción con el oxígeno, de radicales libres, causando graves daños, especialmente a las células nerviosas y musculares. La mutación consiste en la expansión exacerbada de la repetición del triplete GAA del primer intrón, es decir, mientras los individuos sanos presentan entre 7-22 repeticiones, los individuos con ataxia de Friedreich tienen 66-1.000 repeticiones. Al producirse la anomalía en una región no codificante no implica la producción de proteínas de frataxina alteradas, como es habitual en otras enfermedades genéticas, sino que genera el silenciamiento de la región del genoma donde se localiza y, por consiguiente, una reducción drástica de los niveles de frataxina. Alrededor del 2 por ciento de las personas con esta enfermedad tienen una repetición de trinucleótidos GAA expandida en una copia del gen FXN y otro tipo de mutación en la otra copia del gen. En la mayoría de estos casos, la otra mutación cambia un solo nucleótido en el gen FXN.

Aunque no está completamente claro cómo las mutaciones en el gen dan lugar a la ataxia de Friedreich, una deficiencia de frataxina parece disminuir la actividad de proteínas que contienen grupos de sulfuro de hierro, lo que podría alterar la producción de energía en las mitocondrias. Las células con cantidades insuficientes de frataxina también son particularmente sensibles a los radicales libres, que pueden dañar y destruir las células. De esta manera, el corazón, el páncreas y el sistema nervioso se ven especialmente afectados al daño por acumulación de radicales libres. Las personas con segmentos GAA que se repiten menos de 300 veces tienden a tener una aparición posterior de los síntomas (después de los 25 años) que aquellos con mayores repeticiones GAA de trinucleótidos.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con ataxia de Friedreich (FRDA), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen FXN, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).