Leucoencefalopatía (Leukoencephalopathy) – Gen NOTCH3.

La enfermedad de CADASIL (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) es una patología hereditaria autosómica dominante, de baja prevalencia, que se caracteriza por oclusionar pequeñas arterias en el cerebro, afectando al sistema nervioso central mediante ataques isquémicos transitorios, infartos cerebrales, demencia vascular, migraña con aura y trastornos psiquiátricos. Sigue un patrón autosómico dominante y, a diferencia de otras patologías de origen genético, rara vez ocurre una mutación de novo, siendo la causa, en la gran mayoría de las ocasiones, herencia de los progenitores.

La enfermedad de CADASIL está generada por una mutación en el gen NOTCH3, ubicado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.2-p.13.1) y constituído por un total de 33 exones que codifican un receptor de 2.321 aminoácidos con un único dominio transmembrana. Este gen pertenece a la familia de genes Notch, formada por cuatro miembros que juegan un papel importante durante el desarrollo, expresándose en distintos tipos de tejidos. Los productos de los genes Notch son receptores transmembrana vinculados a procesos de señalización y comunicación intercelular. El gen NOTCH3 codifica un receptor transmembrana con un dominio extracelular que contiene 34 repeticiones en tándem de un factor similar a los factores de crecimiento epidérmico (EGF: Epidermal Grow Factor).

 Las mutaciones descritas en el gen NOTCH3 determinan la ganancia o pérdida de un residuo de cisteína en los EGF de la porción extracelular del receptor. De esta forma, en lugar de existir 6 cisteínas en los residuos EGF, se genera un número impar de éstas (5 ó 7), alterando la formación de puentes disulfuro. Este cambio de residuos pares de cisteína a impares produce un cambio conformacional en el segmento extracelular, produciéndose un clivaje anómalo que provoca la acumulación extracelular de la proteína anómala.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones que provocan la pérdida o ganacia de un residuo de cisteína en las regiones extracelulares del gen NOTCH3, asociadas a CADASIL, mediante la amplificación por PCR y posterior secuenciación de los exones 3, 4, 5, 6, 11, 12, 18 y 19. Para una posible reducción del coste y del tiempo de ejecución se recomienda proceder al estudio en tres fases. En la primera de ellas se estudiarían los exones 3 y 4, donde se concentran el 70% de las mutaciones asociadas a CADASIL. En la segunda fase se amplia el ratio de detección hasta el 95% de las mutaciones causantes de CADASIL mediante el estudio de los exones 5, 6, 11, 12, 18 y 19. En la tercera fase, en caso de resultado negativo, el estudio podrá ampliarse al resto de exones para estudiar la secuencia completa  del gen NOTCH3.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).