Ectopia del cristalino aislada (Isolated ectopia lentis) – Genes FBN1 o ADAMTSL4.

La ectopia del cristalino aislada es una alteración que afecta a los ojos, concretamente al posicionamiento del cristalino. En general, esta enfermedad se hace evidente en la infancia. En las personas con ectopia del cristalino aislada, el cristalino en uno o ambos ojos se encuentra desplazado. Con el tiempo, el cristalino puede desviarse todavía más del centro. Los problemas de visión son frecuentes en los individuos afectados y con frecuencia presentan miopía y una curvatura irregular del cristalino o la córnea, que provoca astigmatismo. Otros signos y síntomas de la enfermedad pueden incluir cataratas, glaucoma y desprendimiento de retina, lo que puede conducir a otros problemas de visión y posible ceguera. En los individuos con ectopia del cristalino aislada, cada ojo puede verse afectado de manera diferente. Además, los problemas oculares varían entre los individuos afectados, incluso los que están dentro de la misma familia.

Esta enfermedad se clasifica como aislada cuando se presenta sola, sin signos y síntomas que afectan a otros sistemas del organismo. Sin embargo, cuando la enfermedad es parte de un síndrome que afecta a múltiples partes del organismo puede ser clasificada  como sindrómica. La ectopia del cristalino es una característica común de síndromes genéticos como el síndrome de Marfan y el síndrome de Weill-Marchesani.

Este proceso es debido a mutaciones en los genes FBN1 y ADAMTSL4. Estos genes, codifican proteínas que son necesarias para la formación de microfibrillas. Las microfibrillas proporcionan apoyo a muchos tejidos, incluyendo el cristalino de los ojos.

El gen FBN1, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q21.1), codifica la proteína fibrilina-1. Esta proteína es transportada al exterior de las células en la matriz extracelular. En esta matriz, las moléculas de la fibrilina-1 se adhieren entre sí y con otras proteínas para formar microfibrillas. Las microfibrillas forman fibras elásticas, que permiten a la piel, los ligamentos y los vasos sanguíneos estirarse. Las microfibrillas también proporcionan apoyo a los tejidos más rígidos, como los huesos y los tejidos que soportan los nervios, los músculos y el cristalino de los ojos. Las microfibrillas almacenan una proteína denominada factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), un factor de crecimiento crítico. TGF-β afecta el desarrollo, ayudando a controlar el crecimiento y la proliferación, la diferenciación, la motilidad y la apoptosis celular. Se han identificado más de 30 mutaciones en el gen FBN1 en las personas con ectopia del cristalino aislada. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos individuales en la proteína fibrilina-1. Como consecuencia, se reduce la codificación de proteína fibrilina-1 normal, conduciendo a una disminución en la formación de microfibrillas o a la discapacidad en la formación de microfibrillas. Sin suficientes microfibrillas funcionales para anclar el cristalino en su posición central en la parte delantera del ojo, el cristalino se desplaza, dando lugar a ectopia del cristalino aislada y los problemas de visión relacionados.

La ectopia del cristalino se clasifica como aislado cuando se produce solo, sin signos y síntomas que afectan a otros sistemas del organismo. Sin embargo, algunas personas inicialmente diagnosticadas con ectopia del cristalino aislada debido a mutaciones en el gen  FBN1 desarrollan más adelante características adicionales típicas de una alteración denominada síndrome de Marfan, tales como anomalías de la aorta. En estos casos, el diagnóstico cambia con frecuencia de ectopia del cristalino aislada a síndrome de Marfan.

El gen ADAMTSL4, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21.3), codifica una proteína que se encuentra en todo el organismo. La proteína ADAMTSL4 se libera de las células a la matriz extracelular. En esta matriz, los agregados de proteínas ADAMTSL4 se unen a la proteína fibrilina-1, codificada por el gen FBN1. Las proteínas fibrilina-1 se unen entre sí y a otras proteínas para formar microfibrillas. Es probable que la unión de ADAMTSL4 a fibrilina-1 promueva el montaje de microfibrillas. Se han descrito al menos 15 mutaciones en el gen ADAMTSL4 responsables de ectopia del cristalino aislada. Una mutación genética ADAMTSL4 que se encuentra con frecuencia en los individuos afectados de ascendencia europea elimina 20 nucleótidos del gen (767_787del20). Esta mutación conduce a la codificación de una proteína que es anormalmente corta y no funcional. La falta de proteínas ADAMTSL4 funcionales probablemente disminuye la capacidad de la fibrilina-1 para formar microfibrillas. Como consecuencia, la formación de microfibrillas disminuye. Sin suficientes microfibrillas funcionales para anclar el cristalino en su posición central en la parte delantera del ojo, el cristalino se desplaza, dando lugar a ectopia del cristalino aislada y los problemas de visión relacionados. Mientras que la proteína ADAMTSL4 se encuentra en todo el organismo, se cree que otras proteínas pueden compensar su función en tejidos distintos de los ojos, lo que probablemente explica por qué sólo los ojos se ven afectados en esta enfermedad.

Cuando la ectopia del cristalino aislada es debida a mutaciones en el gen FBN1, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Por su parte, cuando la ectopia del cristalino aislada es debida a mutaciones en el gen ADAMTSL4, se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con ectopia del cristalino aislada, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes FBN1 y ADAMTSL4, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).