Calcificación arterial generalizada de la infancia (Generalized arterial calcification of infancy -GACI-) – Genes ENPP1 o ABCC6.
La calcificación arterial generalizada de la infancia (GACI) es una alteración que afecta el sistema circulatorio, caracterizada por una calcificación en las paredes de las arterias. Esta enfermedad se hace evidente antes del nacimiento o en los primeros meses de vida. Con frecuencia, esta calcificación ocurre junto con un engrosamiento del revestimiento de la íntima. Estos cambios conducen a estenosis y rigidez de las arterias, lo que obliga al corazón a trabajar más para bombear sangre. Como consecuencia, los individuos afectados pueden manifestar insuficiencia cardíaca, con signos y síntomas que incluyen dificultad para respirar, edema en las extremidades, cianosis, hipertensión y cardiomegalia. Además, las personas con GACI también pueden presentar calcificación en otros órganos y tejidos, especialmente alrededor de las articulaciones, así como una pérdida de audición y raquitismo.
Algunos individuos con GACI también desarrollan características similares a las de otra alteración denominada seudoxantoma elástico (PXE), caracterizado por la acumulación de calcio y mineralización en las fibras elásticas. Algunos rasgos característicos de PXE que también se producen en GACI incluyen pápulas en las axilas y otras áreas flexoras, así como estrías angioides que afectan al tejido en la parte posterior del ojo. Como consecuencia de los problemas cardiovasculares asociados con GACI, las personas afectadas con frecuencia no sobreviven más allá de la infancia debido, por lo general, a un ataque cardíaco o a un derrame cerebral. Sin embargo, los individuos afectados que sobreviven a sus seis primeros meses, conocido como el período crítico, pueden vivir hasta la adolescencia o hasta comienzos de la edad adulta.
Este proceso puede ser debido a mutaciones en los genes ENPP1 o ABCC6. Algunas personas afectadas no tienen mutaciones en estos genes. En estos individuos afectados, se desconoce el motivo de la enfermedad.
El gen ABCC6, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.1), codifica la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos 6 (MRP6). Esta proteína se encuentra principalmente en el hígado y los riñones, con pequeñas cantidades en otros tejidos como la piel, el estómago, los vasos sanguíneos y los ojos. La proteína MRP6 pertenece a un grupo de proteínas que transportan moléculas a través de las membranas celulares. Aunque, se sabe poco acerca de las sustancias transportadas por MRP6, se cree que estimula la liberación de trifosfato de adenosina (ATP) de las células a través de un mecanismo desconocido. Este ATP se descompone rápidamente a adenosina monofosfato (AMP) y pirofosfato. El pirofosfato ayuda a la calcificación y mineralización en el organismo. Además, es probable que MRP6 transporte una sustancia que interviene en la degradación de ATP. Esta sustancia no identificada se cree que ayuda a inhibir la mineralización de los tejidos. Al menos 13 mutaciones en el gen ABCC6 se han identificado en individuos con calcificación arterial generalizada de la infancia (GACI). La mayoría de estas mutaciones se han identificado también en personas con seudoxantoma elástico (PXE). Estas mutaciones conducen a una proteína MRP6 ausente o no funcional. Aunque no está claro cómo la falta de un funcionamiento adecuado de proteínas MRP6 conduce a GACI, es probable que esta deficiencia pueda afectar la liberación de ATP de las células. Como consecuencia, se produce poco pirofosfato y el calcio se acumula en los vasos sanguíneos y otros tejidos afectados por GACI. Alternativamente, la deficiencia de funcionamiento MRP6 puede perjudicar el transporte de una sustancia que normalmente inhibe la mineralización, lo que lleva a la acumulación anormal de calcio característica de GACI. No se sabe por qué las mismas mutaciones pueden conducir a GACI en algunos individuos y a PXE en otros.
El gen ENPP1, situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q22-q23), codifica una proteína que impide que los minerales, incluyendo el calcio, se depositen en los tejidos del organismo donde no corresponden. Además, desempeña un papel en el control de la señalización celular en respuesta a la hormona insulina, a través de la interacción entre una parte de la proteína ENPP1 denominado el dominio SMB2 y el receptor de insulina. La señalización celular en respuesta a la insulina, también es importante para el mantenimiento de la epidermis, ya que ayuda a controlar el transporte de melanina de los melanocitos a los queratinocitos, y también está involucrada en el desarrollo de los queratinocitos. Se han identificado más de 40 mutaciones en el gen ENPP1 en individuos con calcificación arterial generalizada de la infancia (GACI). Estas mutaciones ponen en peligro la función de la proteína ENPP1 en la descomposición de ATP extracelular y la producción de pirofosfato. Una menor disponibilidad de pirofosfato probablemente interfiere con el control de la calcificación en el organismo y conduce a los signos y síntomas de GACI.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con calcificación arterial generalizada de la infancia (GACI), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ENPP1 o ABCC6, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).