Warfarina, Sensibilidad a…; Sensibilidad a cumarina (Warfarin sensitivity) - Genes CYP2C9, VKORC1, CYP4F2, F9 y GGCX

La sensibilidad a warfarina, también conocida como sensibilidad a coumarina, es una alteración en la cual los individuos tienen una baja tolerancia a la warfarina. La warfarina es un anticoagulante que se prescribe con frecuencia para prevenir la formación de trombosis en personas con enfermedades valvulares cardiacas, con fibrilación auricular, con antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, o trombosis venosa profunda. Muchas personas con sensibilidad a warfarina requieren más tiempo de lo normal para metabolizar la warfarina, por lo que el medicamento permanece en su organismo más de lo habitual y requieren que se les administren dosis más bajas. Estos individuos se clasifican como "metabolizadores lentos" de la warfarina. Otras personas con sensibilidad a la warfarina no necesitan tanta medicación para prevenir la formación de trombos debido a que su proceso de formación de trombos es más lento que la media y puede ser inhibido por bajas dosis de warfarina. Si las personas con sensibilidad a la warfarina toman la dosis media (o más) de la warfarina, corren el riesgo de una sobredosis, lo que puede provocar hemorragias cerebrales, gastrointestinales, o en otros tejidos, que pueden provocar problemas graves de salud o la muerte. La sensibilidad a warfarina no parece provocar problemas de salud distintos de los relacionados con el tratamiento farmacológico warfarina.

En la mayoría de los casos, este proceso es debido a poliformismos en los genes CYP2C9 (cytochrome P450 family 2 subfamily C member 9) y VKORC1 (vitamin K epoxide reductase complex subunit 1). Los polimorfismos en otros genes como los genes CYP4F2 (cytochrome P450 family 4 subfamily F member 2), F9 (coagulation factor IX) y GGCX (gamma-glutamyl carboxylase) tienen un efecto menor sobre el metabolismo de la warfarina. En otros casos, se desconoce la causa genética relacionada con la enfermedad. Aunque los cambios genéticos afectan la forma en la que el organismo reacciona a la warfarina, muchos otros factores, incluidos el sexo, la edad, el peso, la dieta y otros medicamentos, también desempeñan un papel en la interacción del organismo con este fármaco.

El gen CYP2C9 (cytochrome P450 family 2 subfamily C member 9), situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q23.33), codifica una enzima que se encuentra en el retículo endoplásmico. La enzima CYP2C9 metaboliza compuestos que incluyen las hormonas esteroides y los ácidos grasos. La enzima CYP2C9 también desempeña un papel importante en la descomposición de la warfarina, que diluye la sangre y previene la formación de coágulos sanguíneos. Esta enzima también ayuda en el metabolismo de otros fármacos como el ibuprofeno.

Ciertos polimorfismos en el gen CYP2C9, disminuyen la actividad de la enzima CYP2C9 provocando un incremento de la sensibilidad a la warfarina. La enzima alterada ralentiza el metabolismo de la warfarina, permitiendo que el fármaco permanezca activo en el organismo durante un período de tiempo más prolongado. Los dos polimorfismos del gen CYP2C9 más frecuentes en individuos de ascendencia europea cambian los aminoácidos en la enzima CYP2C9. El primero, conocido como CYP2C9*2, sustituye el aminoácido arginina por el aminoácido cisteína en la posición 144, (Arg144Cys o R144C), lo que provoca una disminución en el metabolismo de la warfarina en tal grado que las dosis de prescripción se reduce en 1/3 en las personas con esta variación. El segundo polimorfismo, conocido como CYP2C9*3, sustituye el aminoácido isoleucina por el aminoácido leucina en la posición 359, (Ile359Leu o I359L). En las personas con este polimorfismo, las dosis recetadas suelen reducirse en una quinta parte. En casos raros en los que los individuos tienen tanto el polimorfismo CYP2C9*2 como el polimorfismo CYP2C9*3, la actividad enzimática se ve gravemente disminuida y el metabolismo de la warfarina es muy lento. En individuos con ascendencia africana, los cuatro polimorfismos CYP2C9 más frecuentes son CYP2C9*5, CYP2C9*6, CYP2C9*8 y CYP2C9*11. Estos polimorfismos dan lugar a una disminución en el metabolismo de la warfarina que requeriría una reducción en las dosis de prescripción entre un tercio y un sexto.

El gen VKORC1 (vitamin K epoxide reductase complex subunit 1), situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p11.2), codifica una subunidad del complejo epóxido reductasa de la vitamina K (VKOR). El complejo enzimático VKOR se constituye principalmente en el hígado y se extiende por la membrana del retículo endoplásmico. Este complejo convierte una forma de vitamina K en una forma diferente de la vitamina K que ayuda en la activación de proteínas coagulantes. Se han asociado múltiples polimorfismos del gen VKORC1 con la sensibilidad a warfarina. El polimorfismo más frecuente, conocido como VKORC1A, reemplaza el nucleótido guanina por el nucleótido adenina (1639G>A), lo que da lugar a una reducción en la cantidad de subunidad codificada. Como consecuencia, se reduce la cantidad de complejo VKOR que está disponible para convertir la vitamina K en una forma que pueda ayudar a activar las proteínas de la coagulación. Debido a la disminución en la cantidad de complejo VKOR, se necesita menos warfarina para inhibir las acciones del complejo, lo que da lugar a la sensibilidad a warfarina.

Los polimorfismos asociados con esta enfermedad se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la sensibilidad a warfarina. Sin embargo, diferentes polimorfismos afectan a la actividad de la warfarina en diversos grados. Además, las personas que tienen más de un polimorfismo en un gen o polimorfismos en varios genes asociados con la sensibilidad a warfarina tienen una tolerancia más baja a los efectos de los fármacos o requieren más tiempo para eliminar el fármaco de su organismo.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con sensibilidad a warfarina, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CYP2C9, VKORC1, CYP4F2, F9 y GGCX, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).