Hipoplasia dérmica focal (Focal dermal hypoplasia) – Gen PORCN.

La hipoplasia dérmica focal es una alteración genética que afecta principalmente a la piel, el esqueleto, los ojos y la cara. Alrededor del 90% de las personas afectadas son mujeres. Los varones suelen tener signos y síntomas más leves que las mujeres. Aunque la inteligencia no suele verse afectada, algunas personas tienen discapacidad intelectual.

Las anomalías cutáneas pueden incluir hipoplasia dérmica, nódulos de grasa de color amarillento-rosado debajo de la piel, aplasia cutis, telangiectasias, rayas de la piel ligeramente más oscuras o más claras y papilomas. Estos cambios en la piel pueden provocar dolor, picazón, irritación, o dar lugar a infecciones cutáneas. Además, las personas afectadas pueden tener uñas pequeñas y estriadas, así como un cabello en el cuero cabelludo escaso y frágil o ausente. Muchos individuos con hipoplasia dérmica focal tienen anomalías en manos y pies que incluyen oligodactilia, sindactilia, ectrodactilia y osteopatía estriada. Por otra parte, las anomalías oculares son frecuentes en personas con hipoplasia dérmica focal, incluyendo microftalmia, anoftalmia, problemas con los conductos lagrimales, así como un desarrollo incompleto de la retina o el nervio óptico. Este desarrollo anormal de la retina y del nervio óptico puede derivar en un coloboma. Algunas de estas anomalías oculares no alteran la visión, mientras que otras pueden provocar una visión reducida o ceguera.

Otros signos asociados a la enfermedad incluyen rasgos faciales distintivos, tales como una barbilla puntiaguda, orejas pequeñas, muesca nasal, asimetría facial y labio leporino con o sin paladar hendido. Además, alrededor de la mitad de los individuos con hipoplasia dérmica focal tienen anomalías dentales, especialmente del esmalte. Con menos frecuencia, están presentes anomalías de los riñones y el sistema digestivo. Los dos riñones pueden estar fusionados, lo que predispone a los individuos afectados a infecciones renales, pero sin embargo, no suelen provocar problemas de salud significativos. La principal alteración gastrointestinal que se produce en las personas con hipoplasia dérmica focal es un onfalocele, que hace que los órganos abdominales sobresalgan a través del ombligo. Los signos y síntomas de la hipoplasia dérmica focal varían ampliamente, aunque casi todos los individuos afectados tienen anomalías de la piel.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen PORCN, situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.23). Este gen, codifica una proteína que pertenece a un grupo de proteínas denominado Porc. Aunque la función precisa de la proteína PORCN se desconoce, las proteínas en la familia Porc están involucradas en el proceso de transferencia de ácido palmitoleico a las proteínas Wnt. Las proteínas Wnt participan en vías de señalización químicas en el organismo y desempeñan un papel crítico en el desarrollo antes del nacimiento. Los miembros de la familia Porc se encuentran en el retículo endoplásmico. La transferencia de ácido palmitoleico a las proteínas Wnt facilita la liberación de estas proteínas de la célula para que puedan regular el desarrollo de la piel, los huesos y otras estructuras.

Se han identificado al menos 29 mutaciones en el gen PORCN responsables de  hipoplasia dérmica focal. Estos cambios genéticos pueden alterar la estructura de la proteína, dar lugar a la codificación de una versión anormalmente corta de la proteína, o eliminar el gen PORCN. Todas estas mutaciones parecen dar lugar a la ausencia de proteína PORCN funcional. Es probable que las proteínas Wnt no puedan ser liberadas de la célula sin la proteína PORCN. Cuando las proteínas Wnt son incapaces de salir de la célula, no pueden participar en las vías de señalización química que son críticas para el desarrollo normal.

La hipoplasia dérmica focal se hereda con un patrón dominante ligado al cromosoma X. En las mujeres, una mutación en una de las dos copias del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. El cromosoma X que contiene el gen mutado PORCN puede estar activo o inactivo debido a un proceso denominado inactivación de X. A comienzos del desarrollo embrionario en las mujeres, uno de los dos cromosomas X se inactiva de forma permanente en las células somáticas. La inactivación de X asegura que las mujeres, al igual que los varones, tienen sólo una copia activa del cromosoma X en cada célula del organismo. Por lo general la inactivación de X se produce al azar, de modo que cada cromosoma X está activo en aproximadamente la mitad de las células del organismo. A veces la inactivación de X no es aleatoria, y un cromosoma X está presente en más de la mitad de las células. Se cree que la distribución de los cromosomas X activos e inactivos puede desempeñar un papel en la determinación de la gravedad de la hipoplasia dérmica focal en las mujeres. En los varones, una mutación en la única copia del gen PORCN en cada célula parece ser letal a comienzos del desarrollo. Un varón puede nacer con hipoplasia dérmica focal si tiene una mutación genética PORCN sólo en algunas de sus células (mosaicismo). Los varones afectados suelen presentar síntomas más leves de la enfermedad que las mujeres debido a que mayor número de células pueden tener una copia funcional del gen PORCN. Las mujeres con hipoplasia dérmica focal no pueden transmitir esta enfermedad a sus hijos debido a que es letal a comienzos del desarrollo, pero pueden transmitírselo a sus hijas. La mayoría de los casos de hipoplasia dérmica focal en las mujeres son debidos a nuevas mutaciones en el gen PORCN y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Cuando la hipoplasia dérmica focal se produce en los varones, es siempre debido a una nueva mutación en este gen que no se hereda. Sólo alrededor del 5% de las mujeres con esta enfermedad heredan una mutación en el gen PORCN de un padre.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con hipoplasia dérmica focal, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen PORCN, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).