Deficiencia de citocromo P450 oxidorreductasa (Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency) – Gen POR.

La deficiencia de citocromo P450 oxidorreductasa es una alteración de la producción de hormonas, que afecta específicamente a las hormonas esteroideas. Los cambios hormonales asociados con la deficiencia de citocromo P450 oxidorreductasa pueden afectar el desarrollo del sistema reproductivo, el esqueleto y otras partes del organismo. Estos signos y síntomas suelen estar presentes en el nacimiento o se ponen de manifiesto en la primera infancia.

Los signos y síntomas de esta enfermedad varían de leves a graves. Los signos y síntomas de los casos leves pueden incluir amenorrea primaria, infertilidad en los varones y las mujeres, y síndrome de ovario poliquístico (SOP). Las personas con casos moderados de deficiencia de citocromo P450 oxidorreductasa pueden tener genitales ambiguos e infertilidad. Estos individuos, por lo general, no presentan anomalías esqueléticas.

Por su parte, la forma grave de la enfermedad es denominada con frecuencia síndrome de Antley-Bixler con anomalías genitales y esteroidogénesis alterada. Los cambios hormonales en varones y mujeres afectadas dan lugar al desarrollo de genitales ambiguos u otras anomalías genitales, así como infertilidad. Los casos graves se caracterizan también por anomalías esqueléticas, con especial participación de los huesos de la cabeza y la cara. Estos incluyen craneosinostosis, una mitad de la cara aplanada, frente prominente y orejas de implantación baja. Otras anomalías esqueléticas pueden incluir contracturas que limitan el movimiento, aracnodactilia, huesos de los muslos inclinados y sinostosis radiohumeral. Además, los individuos con la forma grave de la enfermedad pueden presentar atresia de coanas, discapacidad intelectual, y retraso en el desarrollo. Algunas mujeres embarazadas con fetos afectados por deficiencia de citocromo P450 oxidorreductasa presentan síntomas leves a pesar de que ellas mismas no tienen la enfermedad. Estas mujeres pueden desarrollar hirsutismo, acné y una voz profunda. Estos cambios desaparecen poco después del parto.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen POR, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q11.2). Este gen, codifica la enzima citocromo P450 oxidorreductasa. Esta enzima es necesaria para el funcionamiento normal de más de 50 enzimas en la familia del citocromo P450. Las enzimas del citocromo P450 están involucradas en la síntesis y metabolismo de diversas moléculas y sustancias químicas en el interior de las células. Estas enzimas son críticas para la síntesis de colesterol y hormonas esteroideas. Además, las enzimas del citocromo P450 están involucradas en el metabolismo de sustancias ingeridas, como los medicamentos en el hígado. Debido a que citocromo P450 oxidorreductasa ayuda a regular la actividad de estas enzimas, se cree que las variaciones en el gen POR pueden influir en el metabolismo de los fármacos en las personas afectadas.

Se han identificado más de 50 mutaciones en el gen POR responsables de deficiencia de citocromo P450 oxidorreductasa. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en citocromo P450 oxidorreductasa. Estas mutaciones del gen POR reducen significativamente la actividad de la enzima, lo cual interrumpe la producción de hormonas esteroideas. Los cambios en las hormonas sexuales como la testosterona y los estrógenos dan lugar a problemas con el desarrollo sexual. La reducción de la actividad de citocromo P450 oxidorreductasa también puede interrumpir la producción de colesterol, lo que probablemente afecta la formación normal del hueso en los casos graves de la enfermedad. Es probable que una molécula denominada ácido retinoico también desempeñe un papel en las anomalías esqueléticas que se encuentran en los casos graves, ya que la descomposición del ácido retinoico requiere citocromo P450 oxidorreductasa. Si una deficiencia de citocromo P450 oxidorreductasa evita que el ácido retinoico se descomponga, el exceso resultante de esa molécula puede estimular el crecimiento anormal y la fusión de los huesos.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con deficiencia de citocromo P450 oxidorreductasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen  POR, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).