Deficiencia del cofactor molibdeno (Molybdenum cofactor deficiency) – Genes MOCS1, MOCS2, o GPHN.
La deficiencia del cofactor molibdeno es una enfermedad rara caracterizada por encefalopatía que empeora con el tiempo. Los recién nacidos afectados parecen normales al nacer, pero transcurrida una semana presentan dificultades para alimentarse y desarrollan convulsiones que no mejoran con tratamiento. Las anomalías cerebrales, incluyendo la atrofia del tejido cerebral, da lugar a un grave retraso del desarrollo. Debido a ello, los individuos afectados generalmente no aprenden a sentarse o hablar sin ayuda. Otras características adicionales pueden incluir hiperplexia (inicio brusco exagerado de respuesta de movimiento), microcefalia y rasgos faciales que se describen como "gruesos".
Las pruebas revelan que los individuos afectados tienen altas concentraciones de sulfito, S-sulfocisteína, xantina e hipoxantina en la orina, así como bajas concentraciones de ácido úrico en la sangre. Por lo general, debido a los graves problemas de salud asociados a la deficiencia del cofactor molibdeno, las personas afectadas no sobreviven más allá de la primera infancia.
La deficiencia del cofactor de molibdeno es debida a mutaciones en los genes MOCS1, MOCS2 y GPHN. Existen tres formas de la enfermedad, los tipos denominados A, B, y C (o grupos de complementación A, B, y C). Las tres formas tienen los mismos signos y síntomas, pero se distinguen por su causa genética. Las proteínas codificadas a partir de cada uno de estos genes están implicadas en la biosíntesis del cofactor de molibdeno. El cofactor de molibdeno, que contiene el elemento molibdeno, es esencial para la función de las enzimas sulfito oxidasa, aldehído oxidasa, xantina deshidrogenasa y amidoxima componente reductor mitocondrial (MARC). Estas enzimas ayudan a metabolizar diferentes sustancias en el organismo, algunas de las cuales son tóxicas si no se metabolizan.
Las mutaciones en los genes MOCS1, MOCS2 y GPHN, reducen o eliminan la función de la proteína asociada, lo que perjudica la biosíntesis del cofactor molibdeno. Sin el cofactor, las enzimas metabólicas que dependen de este cofactor no pueden funcionar. La consiguiente pérdida de actividad de la enzima conduce a la acumulación de ciertos productos químicos, incluyendo sulfito, S-sulfocisteína, xantina, e hipoxantina, y bajas concentraciones de ácido úrico. El sulfito, que normalmente se descompone por la sulfito oxidasa, resulta tóxico, especialmente para el cerebro. Se cree que el daño provocado por las concentraciones anormalmente altas de sulfito, y posiblemente por otros productos químicos, conduce a la encefalopatía, las convulsiones y las otras características de la deficiencia del cofactor molibdeno.
El gen MOCS1, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), codifica dos proteínas diferentes, MOCS1A y MOCS1B, involucradas en la biosíntesis del cofactor de molibdeno. Específicamente, MOCS1A y MOCS1B realizan la primera de una serie de reacciones que producen el cofactor, aunque la función de la proteína MOCS1B en este proceso no se conoce completamente. Se han identificado al menos 32 mutaciones en el gen MOCS1 que dan lugar al tipo A o grupo de complementación A. Esta es la forma más común de la enfermedad, lo que representa aproximadamente dos tercios de los casos.
El gen MOCS2, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q11), codifica las proteínas MOCS2A y MOCS2B, que se combinan para constituir la enzima molibdopterina sintasa. Esta enzima realiza la segunda de una serie de reacciones en la biosíntesis del cofactor de molibdeno. Se han identificado al menos 12 mutaciones en el gen MOCS2 responsable del tipo B o grupo de complementación B. Estos cambios genéticos eliminan la función de la proteína MOCS2A, de la proteína MOCS2B, o de ambas, aunque en casos raros que son menos graves, puede permanecer parte de la función de las proteínas. Sin la enzima molibdopterina sintasa, la biosíntesis del cofactor molibdeno se deteriora, lo que impide la función de las enzimas metabólicas que dependen de ella.
El gen GPHN, situado en el brazo del cromosoma 14 (14q23.3), codifica la proteína gephyrina, que tiene dos funciones principales en el organismo: contribuir a la biosíntesis del cofactor molibdeno y participar en la comunicación entre las neuronas. Gephyrina realiza los dos pasos finales en la biosíntesis de cofactor molibdeno. Además, gephyrina también desempeña un papel importante en las neuronas, participando en la transmisión de señales, un proceso en el que las neuronas liberan neurotransmisores, que se unen a proteínas receptoras en las neuronas vecinas. La gephyrina ancla ciertas proteínas receptoras a la ubicación correcta en las neuronas de modo que los receptores pueden recibir las señales transmitidas por los neurotransmisores. Se han identificado al menos 2 mutaciones en el gen GPHN responsables de la forma denominada tipo C o grupo de complementación C. Esta es la forma más rara de la enfermedad, que afecta sólo a un pequeño número de individuos. Estos cambios genéticos probablemente reducen o eliminan la función de gephyrina, lo que deteriora la capacidad de la gephyrina para llevar a cabo uno o ambos de los dos últimos pasos de la biosíntesis de cofactor molibdeno. Sin el cofactor, las enzimas metabólicas que dependen de ella no pueden funcionar.
La deficiencia del cofactor de molibdeno tiene un patrón de herencia autosómica recesiva, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Al menos una persona con deficiencia del cofactor de molibdeno ha heredado dos copias mutadas del gen MOCS1 a través de un mecanismo denominado isodisomia uniparental. En este caso, se produjo un error durante la formación del óvulo o esperma, y ??el niño recibió dos copias del gen mutado de uno de los padres en lugar de una copia de cada progenitor.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con deficiencia del cofactor molibdeno, mediante la amplificación completa por PCR de los exones delos genes MOCS1, MOCS2 y GPHN, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).