Warfarina, Resistencia a…; Resistencia a cumarina (Warfarin resistance) - Genes VKORC1, ABCB1, CALU, CYP2A6, CYP4F2, NQO1 y UGT1A1

La resistencia a warfarina, también conocida como resistencia a la cumarina, es una alteración en la que los individuos afectados tienen una alta tolerancia al fármaco warfarina. La warfarina es un anticoagulante, que se prescribe con frecuencia para prevenir la formación de coágulos sanguíneos en las personas con enfermedad de la válvula cardíaca, las personas con fibrilación auricular, o aquellos con antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, o trombosis venosa profunda.

 

Existen dos tipos de resistencia a warfarina relacionados con la forma en que la que el organismo procesa la warfarina.: incompleta y completa. En algunas personas con resistencia a la warfarina, su proceso de coagulación sanguínea no reacciona de manera efectiva al fármaco. Otros metabolizan la warfarina rápidamente, estos individuos se clasifican como "metabolizadores rápidos" de warfarina. La gravedad de estos procesos anormales determina si la resistencia a la warfarina es completa o incompleta. Las personas con resistencia a warfarina incompleta pueden beneficiarse del tratamiento con warfarina con una dosis alta de warfarina. Las personas con resistencia a la warfarina completa no responden al tratamiento con warfarina, independientemente de la dosis. Si las personas con resistencia a warfarina requieren tratamiento con warfarina y toman la dosis media, permanecerán en riesgo de desarrollar un coágulo sanguíneo potencialmente dañino.

 

Muchos genes están involucrados en el metabolismo de la warfarina y en la determinación de los efectos del fármaco en el organismo. Ciertos polimorfismos en el gen VKORC1 (vitamin K epoxide reductase complex subunit 1) son responsables del 20 % de la variación en el metabolismo de la warfarina debido a factores genéticos. Los polimorfismos en otros genes, algunos de los cuales no han sido identificados, tienen un efecto menor sobre el metabolismo de la warfarina. Entre los genes conocidos se incluyen los genes: ABCB1 (ATP binding cassette subfamily B member 1), CALU (calumenin), CYP2A6 (cytochrome P450 family 2 subfamily A member 6), CYP4F2 (cytochrome P450 family 4 subfamily F member 2), NQO1 (NAD(P)H quinone dehydrogenase 1) y UGT1A1 (UDP glucuronosyltransferase family 1 member A1).

 

El gen VKORC1, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p11.2), codifica una vitamina K epóxido reductasa. La enzima VKORC1 ayuda a activar proteínas de la coagulación en el proceso que forma los coágulos sanguíneos. Específicamente, la enzima VKORC1 convierte una forma de vitamina K en una forma diferente de la vitamina K que ayuda en la activación de las proteínas de coagulación. Ciertos polimorfismos del gen VKORC1 dan lugar a la formación de una enzima VKORC1 con una capacidad disminuida para unirse a la warfarina. Esta reducción en la unión de warfarina provoca resistencia incompleta a la warfarina y se traduce en una necesidad mayor de warfarina para inhibir la enzima VKORC1 y detener el proceso de coagulación. Si la warfarina no puede unirse a la enzima VKORC1, ocurre la resistencia completa a la warfarina. Se han identificado 32 variaciones en el gen VKORC1. El polimorfismo del gen VKORC1 más frecuente en personas con resistencia a la warfarina sustituye el aminoácido ácido aspártico por el aminoácido tirosina en la posición 36 de la enzima VKORC1 (Asp36Tyr o D36Y). Si bien los cambios en genes específicos afectan a cómo el organismo reacciona a la warfarina, muchos otros factores, como el género, la edad, el peso, la dieta y otros medicamentos, también desempeñan un papel en la interacción del organismo con este fármaco.

 

Los polimorfismos asociados con resistencia a la warfarina se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para dar lugar a resistencia a la warfarina. Sin embargo, diferentes polimorfismos afectan a la actividad de la warfarina en diversos grados. Adicionalmente, las personas que tienen más de un polimorfismo en un gen o polimorfismos en múltiples genes asociados con la resistencia a la warfarina tienen una mayor tolerancia para el efecto del medicamento o son capaces de procesar el fármaco más rápidamente.

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con resistencia a warfarina, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes VKORC1, ABCB1, CALU, CYP2A6, CYP4F2, NQO1 y UGT1A1, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).