Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC: Non Small Cell Lung Cancer) – Gen EGFR.

Información 30-11-15.

Existen dos tipos principales de cáncer de pulmón: cáncer de pulmón de células pequeñas –microcítico- (SCLC: Small Cell Lung Cancer) y cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC: Non-Samall Cell Lung Cancer). Cuando un tumor tiene células de ambos tipos se denomina “cáncer combinado microcítico y no microcítico”, pero estos son muy poco frecuentes. La diferenciación entre cáncer de pulmón microcítico y no microcítico es importante, porque ambos son tratados de forma diferente.

 

El cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC: Non-Small Cell Lung Cancer), es un tipo de cáncer en el que ciertas células de los pulmones se vuelven anormales y se multiplican sin control dando lugar al desarrollo de un tumor. Este tipo de cáncer representa entre el 85% y el 90% de todos los casos de cánceres de pulmón, y se divide a su vez en tres subtipos principales que difieren en tamaño, forma y origen celular, pero que se agrupan juntos porque el tratamiento y pronóstico son muy similares:


    • Adenocarcinoma. El adenocarcinoma surge de las células que normalmente segregan mucus y recubren los alvéolos ubicados en los pulmones. Este tipo de cáncer de pulmón se produce principalmente en los fumadores actuales o previos, pero también es el tipo más común de cáncer de pulmón encontrado en los no fumadores. Es más frecuente en las mujeres que en los varones, y es más probable que ocurra en personas más jóvenes respecto a otros tipos de cáncer de pulmón. Este tipo de cáncer tiende a desarrollarse más lentamente que otros tipos de cáncer de pulmón, y es más probable que se detecte antes de que se haya diseminado fuera del pulmón. En conjunto, alrededor del 40% de los cánceres de pulmón son adenocarcinomas.

    • Carcinoma de células escamosas (SCC: Squamous Cell Carcinoma). El carcinoma de células escamosas surge de las células escamosas que recubren los bronquios, por lo que aparecen en su proximidad.  Este tipo de cáncer es más frecuente en varones que en mujeres, y suele estar relacionado con una historia de fumador. Alrededor del 25% al ??30% de todos los cánceres de pulmón son carcinomas de células escamosas.
    • Carcinoma de pulmón de células grandes (LCLC: Large Cells Lung Cancer). El carcinoma de células grandes describe los cánceres de pulmón  no microcíticos, que no parecen ser adenocarcinomas o carcinomas de células escamosas. Como su nombre indica, las células tumorales son grandes cuando se observan al microscopio. Este tipo de cáncer se desarrolla a partir de células epiteliales, por lo que aparece en cualquier parte del pulmón. Tiende a crecer y propagarse rápidamente, lo que puede hacer que sea más difícil de tratar. El carcinoma de pulmón de células grandes representa aproximadamente entre el 10% y ??15% de todos los cánceres de pulmón.

Pueden encontrarse combinaciones de los tres tipos. Además existen otros tipos de cánceres de pulmón, como el adenocarcinoma adenoescamoso y el carcinoma sarcomatoide, pero son mucho menos frecuentes.    

El cáncer de pulmón no microcítico puede desencadenar síntomas, o no hacerlo en sus primeras etapas. En algunos individuos afectados, los signos y síntomas incluyen dolor torácico, tos frecuente, problemas respiratorios, problemas para deglutir o hablar, hemorragias mucosas, anorexia, pérdida de peso, cansancio, y edema facial o en el cuello. La mayoría de las personas que desarrollan cáncer de pulmón tienen una historia de consumo de tabaco, por lo que en los fumadores pueden aparecer todos los tipos de cánceres de pulmón, pero el hábito de fumador está más relacionado con los cánceres de pulmón de células pequeñas (microcíticos, SCLC). Sin embargo, la enfermedad puede desarrollarse en personas que nunca han fumado. El adenocarcinoma es el cáncer de pulmón más frecuente en los no fumadores. La tasa de supervivencia a los 5 años, para personas con cáncer de pulmón no microcítico, es por lo general entre el 11% y 17% de los casos, aunque puede ser mayor o menor dependiendo del subtipo y la etapa en la que se diagnostica.

 

Existen muchos genes, cuyas mutaciones se han relacionado con el desarrollo del cáncer de pulmón: p53, EGFR, MET, KRAS, BRAF, ERBB2, STK11, PIK3CA, NKX21, HMOX1, CDKN1A, GSTM1, FAS, FASL, CASP8, CYP2A6, MPO, SOX2, DOK2, C10ORF97, ALK/EML4, … De ellos, desde el punto de vista terapéutico, tiene interés el estudio del gen EGFR, por disponerse de los inhibidores de la tirosinaquinasa (gefitinib, erlotinib y afatinib), cuya acción está relacionada con la presencia de algunas mutaciones en este gen. Las alteraciones genéticas en el gen ALK/EML4 se están relacionando con la actividad de unos fármacos más recientes, los inhibidores de la linfomaquinasa anaplástica ALK (crizotinib). 

 

El cáncer de pulmón no microcítico puede ser debido a mutaciones somáticas en el gen EGFR, situado en el brazo corto del cromosoma 7 (7p12). Este gen, codifica una proteína denominada “Receptor del factor de crecimiento epidérmico” (EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor). Esta proteína se encuentra a través de la membrana celular, de manera que un extremo de la proteína permanece en el exterior de la superficie celular y el otro extremo permanece en el interior de la superficie célula. El extremo interior corresponde al dominio TK (tirosinaquinasa) de la proteína (aminoácidos 688 a 875). Cuando estas proteínas se unen a otras moléculas (ligandos), se activan vías de señalización en el interior de las células que promueven el crecimiento y la división celular, así como la supervivencia celular.

 

Hasta ahora, se han identificado al menos 10 mutaciones en el gen EGFR asociadas a cáncer de pulmón. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (7), mutaciones reguladoras (1) y variaciones de repetición (2). Casi todas las mutaciones del gen EGFR aparecen durante la vida de la persona afecta (mutaciones somáticas) y sólo están presentes en las células cancerosas. No obstante, existen mutaciones germinales, heredadas, que predisponen a este tipo de cáncer que se encuentran en todas las células del organismo. Las mutaciones somáticas en el gen EGFR ocurren con mayor frecuencia en el adenocarcinoma. Estas mutaciones se han descrito con mayor frecuencia en los cánceres de pulmón no microcíticos de la población asiática (30 a 40%), mientras que en la población caucásica aparecen con menor frecuencia (10 a 15%). Las mutaciones son más frecuentes en personas con la enfermedad que nunca han fumado. La mayoría de las mutaciones somáticas del gen EGFR que están asociadas con cáncer de pulmón eliminan material genético (deleción) en el exón 19 o cambian nucleótidos en el exón 21. Estos cambios en los genes dan lugar a una proteína receptora activa de forma constitutiva, incluso cuando no está unida a un ligando. Como consecuencia, las células proliferan y sobreviven constantemente, dando lugar a la formación del tumor.

Los cánceres de pulmón no microcíticos (NSCLC), no son muy sensibles a la quimioterapia y/o radiación, por lo que la cirugía es el tratamiento de elección, sobre todo cuando se diagnostican precozmente. En los cánceres no microcíticos existen dos marcadores genéticos de utilidad: las mutaciones en los genes EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) y ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase). Las mutaciones en el gen EGFR tienen interés por estar relacionadas con el tratamiento con los inhibidores de la tirosinaquinasa (gefitinib, erlotinib y afatinib), mientras que las mutaciones en el gen ALK están relacionadas con el tratamiento con los inhibidores de la linfomaquinasa anaplástica (crizotinib).

           

Actualmente se dispone de los inhibidores de la tirosinaquinasa –gefitinib, erlotinib y afatinib-, para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico. Estas moléculas actúan inhibiendo selectivamente el dominio tirosinaquinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico de las células tumorales. Varios estudios han demostrado que los pacientes que responden a los inhibidores de tirosinaquinasa poseen algunas mutaciones en el gen que codifica el dominio tirosinaquinasa del EGFR. Sin embargo, únicamente el 10 a 35% de los cánceres de pulmón no microcíticos (NSCLC) tienen mutaciones relacionadas con la sensibilidad en el gen EGFR. Hay que tener en cuenta que las mutaciones en el gen EGFR son raza-dependientes, es decir se han encontrado aproximadamente en el 50% de los pacientes de raza asiática, mientras que sólo se han encontrado en el 10% de los pacientes de raza caucásica (raza blanca). Estas mutaciones consisten en pequeñas deleciones en el exón 19 (delL747-A750) o sustituciones nucleotídicas que modifican el aminoácido resultante en los exones 18 (G719C) y 21 (L858R y L861Q). En más del 90% de los casos las mutaciones responsables corresponden a delL747-A750 (exón 19) y L858R (exón 21).

 

Además, existen polimorfismos de nucleótido único (SNP: Single Nucleotide Polymorphism), que no implican el cambio de ningún aminoácido en la estructura de la proteína EGFR, pero que se ha demostrado que aumentan la predisposición al cáncer. Este es el caso del polimorfismo G2607A (sustitución del nucleótido de guanina por el nucleótido de adenina en posición 2607). Este polimorfismo predispone a este tipo de cáncer, independientemente de la edad, hábito de fumador, sexo o historia familiar de cáncer.

 

Las mutaciones expresadas en la proteína se agrupan cerca de la hendidura de ATP de este dominio, donde los aminoácidos median la unión de los compuestos 4-anilinoquinazolina, tales como gefitinib y erlotinib. Posiblemente se produce un reposicionamiento de estos residuos críticos, estabilizando su interacción con el ATP y con su inhibidor competitivo, el gefitinib o el erlotinib. Esto explica tanto el incremento de la activación del receptor tras la unión del ligando natural (ATP), como la mayor inhibición producida por el fármaco competitivo (gefitinib, erlotinib o afatinib). Así, el aumento de la sensibilidad a los inhibidores de la tirosinaquinasa está asociado a las mutaciones del gen EGFR y contribuyen a la respuesta clínica de ciertos pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico que poseen tales mutaciones.

La mayoría de los casos de cáncer de pulmón no están relacionados con cambios en los genes heredados (mutaciones germinales). Esa mayoría se asocian con mutaciones somáticas que ocurren sólo en ciertas células en el pulmón. Cuando el cáncer de pulmón está relacionado con cambios en los genes heredados, el riesgo de desarrollar cáncer se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar la probabilidad de desarrollar el cáncer. Es importante tener en cuenta que las personas no heredan la enfermedad, sino un mayor riesgo de desarrollar el cáncer y una mayor o menor sensibilidad a los inhibidores de la tirosinaquinasa. No todas las personas que heredan mutaciones en estos genes desarrollarán cáncer de pulmón.

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con cáncer de pulmón no microcítico, mediante la amplificación del gen EGFR por PCR, seguido de su secuenciación. Debido a que las mutaciones que indican predisposición a padecer este tipo de cáncer, y que aumentan la respuesta terapéutica a los fármacos inhibidores de la tirosinaquinasa, se encuentran en 4 exones del gen EGFR (exones 18, 19, 20 y 21), realizamos únicamente el estudio de estos exones.

 

Muestras recomendadas: por tratarse en muchos casos de mutaciones somáticas, no heredadas, deben enviarse muestras tisulares procedentes del tumor obtenidas previamente o conservadas, aunque estén incluidas en parafina. En las muestras de sangre periférica, pueden encontrarse, únicamente, las mutaciones germinales heredadas. Para el estudio de las mutaciones germinales puede remitirse sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).